akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347.2019.13.3.204-210akusherstvo-573Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИJAK2V617F-positive clonal hematopoiesis of indeterminate potential in pregnant womenJAK2V617F-позитивный клональный гемопоэз неопределенного потенциала у беременныхhttps://orcid.org/0000-0003-2311-2219ОльховскийИ. А.OlkhovskiyI. A.

Ольховский Игорь Алексеевич – к.м.н., директор Красноярского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

660036 Красноярск, ул. Академгородок, д. 50/45; 660036 Красноярск, ул. Академгородок, д. 50

Igor A. Olkhovskiy – MD, PhD, Director of the Krasnoyarsk branch of National Research Center for Hematology, Health Ministry of Russian Federation

50/45 Akademgorodok, Krasnoyarsk 660036; 50 Akademgorodok, Krasnoyarsk 660036

krashemcenter@mail.ruГарберЮ. Г.GarberJ. G.

Гарбер Юлия Григорьевна – зам. главного врача по акушерско-гинекологической работе

660074 Красноярск, ул. Академика Киренского, д. 2а

Julia G. Garber – Deputy Head of the Department of Obstetrics and Gynecology

2а Academician Kirenskogo St., Krasnoyarsk 660074

kkkc@pericentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8756-2660ГорбенкоА. С.GorbenkoA. S.

Горбенко Алексей Сергеевич – биолог 

660036 Красноярск, ул. Академгородок, д. 50/45

Aleksey S. Gorbenko – Researcher

50/45 Akademgorodok, Krasnoyarsk 660036

al_gorb@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8037-9844СтолярМ. А.StolyarM. A.

Столяр Марина Александровна – биолог Красноярского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

660036 Красноярск, ул. Академгородок, д. 50/45; 660036 Красноярск, ул. Академгородок, д. 50

Marina A. Stolyar – Researcher

50/45 Akademgorodok, Krasnoyarsk 660036; 50 Akademgorodok, Krasnoyarsk 660036

marisha_st91@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6251-4363МиллерО. М.MillerO. M.

Миллер Ольга Михайловна – биолог

660074 Красноярск, ул. Академика Киренского, д. 2а

Olga M. Miller – Researcher

2а Academician Kirenskogo St., Krasnoyarsk 660074

0406197811@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7327-107XКостинаЕ. С.KostinaE. S.

Костина Екатерина Сергеевна – биолог

660074 Красноярск, ул. Академика Киренского, д. 2а

Ekaterina S. Kostina – Researcher

2а Academician Kirenskogo St., Krasnoyarsk 660074

kesdal@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0569-5502КомаровскийЮ. Ю.KomarovskiyYu. Yu.

Комаровский Юрий Юрьевич – биолог Красноярского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России660036 Красноярск, ул. Академгородок, д. 50/45

Yuriy Yu. Komarovskiy – Researcher

50/45 Akademgorodok, Krasnoyarsk 660036

yurich92@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3168-4105ПотылицинаВ. В.PotilitsinaV. V.

Потылицина Виктория Витальевна – врач клинической лабораторной диагностики660074 Красноярск, ул. Академика Киренского, д. 2а

Victoria V. Potilitsina – Clinical Laboratory Specialist

2а Academician Kirenskogo St., Krasnoyarsk 660074

Красноярский филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияKrasnoyarsk branch of National Research Center for Hematology, Health Ministry of Russian Federation; Federal Research Center «Krasnoyarsk Scientific Center, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences»Russian FederationКГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства»РоссияKrasnoyarsk Regional Clinical Center for Maternal and Child WelfareRussian FederationКрасноярский филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияKrasnoyarsk branch of National Research Center for Hematology, Health Ministry of Russian FederationRussian Federation201920092019133204210Copyright © Olkhovskiy I.A., Garber J.G., Gorbenko A.S., Stolyar M.A., Miller O.M., Kostina E.S., Komarovskiy Y.Y., Potilitsina V.V., 20192019Ольховский И.А., Гарбер Ю.Г., Горбенко А.С., Столяр М.А., Миллер О.М., Костина Е.С., Комаровский Ю.Ю., Потылицина В.В.Olkhovskiy I.A., Garber J.G., Gorbenko A.S., Stolyar M.A., Miller O.M., Kostina E.S., Komarovskiy Y.Y., Potilitsina V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/573Aim

Aim: to assess the prevalence of V617F somatic mutation of the JAK2 gene in pregnant women.

Materials and methods

Materials and methods. This non-interventional study was performed in the framework of routine clinical practice and included 1532 samples of venous blood from pregnant women who applied for medical assistance at Krasnoyarsk Regional Clinical Center for Maternal and Child Welfare. We used blood samples left after all routine laboratory tests had been done. These leftovers were pooled in the way that ensured an equal ratio of nucleated cells. Each pool contained 7 separate blood samples. The unused samples that remained after the pooling were frozen and stored at –20°C until the end of entire testing procedure. The V617F JAK2 mutation was detected by the real-time allele-specific polymerase chain reaction test.

Results

Results. Among the examined pregnant women, 6 (0.4 %) were identified as carriers of V617F JAK2 mutation. Three women with this mutation suffered from infertility for 4, 5, and 10 years; two of them had repeated miscarriages in the first trimester of pregnancy. The 6 women – carriers of this mutations had no concomitant genetic polymorphisms typical of thrombophilia (factors FII, FV), and no abnormal coagulation characteristics. Analysis of their medical records showed that in the past, two of these women had gestational hypertension, one developed a clinical picture of preeclampsia, and another one (with the maximum presence of the mutant allele) had a history of acute lymphoblastic leukemia followed by stable remission.

Conclusion

Conclusion. The routine laboratory detection of the V617F JAK2 mutation can facilitate timely identification of the increased risk of pregnancy pathology, as well as timely diagnosis of hematological cancer.

Цель исследования

Цель исследования: оценка распространенности и патогенетической роли соматической мутации V617F JAK2 у беременных.

Материалы и методы

Материалы и методы. Работа представляет собой неинтервенционное исследование, выполненное в рамках рутинной практики. В исследование включены 1532 образца венозной крови беременных, обратившихся за медицинской помощью в КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства». Использовались остатки крови после выполнения рутинных лабораторных тестов. После стандартного гематологического исследования образцов крови проводилась процедура их пулирования, обеспечивающая равное соотношение ядросодержащих клеток. Каждый пул включал по 7 отдельных образцов крови. Остающиеся после пулирования образцы замораживали и хранили при –20°С до окончания тестирования пулов. Выявление мутации V617F JAK2 выполняли методом аллельспецифической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты

Результаты. Среди обследованного контингента выявлено 6 (0,4%) беременных с мутацией V617F JAK2. Три женщины с мутацией до поступления страдали от бесплодия (4, 5 и 10 лет), у двоих в анамнезе отмечались повторные потери плода в I триместре беременности. Женщины с выявленной мутацией не имели сопутствующих генетических полиморфизмов склонности к тромбофилии (факторы FII, FV), а также отклонений в рутинных коагулологических показателях. Анализ медицинских записей показал, что у двух женщин с выявленной мутацией регистрировалась гестационная гипертензия, у одной развилась клиническая картина преэклампсии, еще у одной из женщин с максимальным уровнем нагрузки мутантного аллеля в анамнезе имел место острый лимфобластный лейкоз с последующей стойкой ремиссией.

Заключение

Заключение. Включение теста выявления мутации V617F JAK2 в меню лабораторных исследований может способствовать своевременному выявлению повышенного риска патологии беременности, а также своевременной диагностике онкогематологических заболеваний.

патология беременностисоматическая мутация V617F JAK2клональный гемопоэз неопределенного потенциалаpregnancy pathologyJAK2 V617F somatic mutationclonal hematopoiesis of indeterminate potentialБюджет проекта НИР Красноярского филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации и МИП «Формула гена». В работе было также использовано оборудование ФГАОУ ВО «Сибирский федеральный университет».The project was funded from the regular research budget of the Krasnoyarsk branch of the Krasnoyarsk branch of National Research Center for Hematology, Health Ministry of Russian Federation and from «Formula Gene» SIE. The equipment of the Siberian Federal University was used in this study.ReferencesSilver A., Jaiswal S. Clonal hematopoiesis: Pre-cancer PLUS. Adv Cancer Res. 2019;141:85–128. DOI: 10.1016/bs.acr.2018.12.003.Silver A., Jaiswal S. Clonal hematopoiesis: Pre-cancer PLUS. Adv Cancer Res. 2019;141:85–128. DOI: 10.1016/bs.acr.2018.12.003.Libby P., Ebert B. CHIP (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential). Circulation. 2018;138(7):666–8. DOI: 10.1161/circulationaha.118.034392.Libby P., Ebert B. CHIP (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential). Circulation. 2018;138(7):666–8. DOI: 10.1161/circulationaha.118.034392.Patterson-Fortin J., Moliterno A. Molecular pathogenesis of myeloproliferative neoplasms: influence of age and gender. Curr Hematol Malig Rep. 2017;12(5):424–31. DOI: 10.1007/s11899-017-0411-0.Patterson-Fortin J., Moliterno A. Molecular pathogenesis of myeloproliferative neoplasms: influence of age and gender. Curr Hematol Malig Rep. 2017;12(5):424–31. DOI: 10.1007/s11899-017-0411-0.Smith B., Savona M., Komrokji R. Challenges in myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN). Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(1):1–8. DOI: 10.1016/j.clml.2018.11.019.Smith B., Savona M., Komrokji R. Challenges in myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN). Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(1):1–8. DOI: 10.1016/j.clml.2018.11.019.Skeith L., Carrier M., Robinson S. et al. Risk of venous thromboembolism in pregnant women with essential thrombocythemia: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2017;129(8):934–9. DOI: 10.1182/blood-2016-09-728006.Skeith L., Carrier M., Robinson S. et al. Risk of venous thromboembolism in pregnant women with essential thrombocythemia: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2017;129(8):934–9. DOI: 10.1182/blood-2016-09-728006.Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С., Ахмедова А.И. и др. Принципы ведения беременности у женщин с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями. Акушерство и гинекология. 2017;(12):46–51. DOI: 10.18565/aig.2017.12.46-51.Shmakov R.G., Polushkina E.S., Akhmedova A.I. et al. Principles of pregnancy management in women with Ph-negative myeloproliferative neoplasms. [Principy vedeniya beremennosti u zhenshchin s Ph-negativnymi mieloproliferativnymi novoobrazovaniyami]. Akusherstvo i ginekologiya. 2017;12:46–51. (In Russ.). DOI: 10.18565/aig.2017.12.46-51.Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2017;62(прил. 1):1–60. DOI: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60.Melikyan A.L., Turkina A.G., Kovrigina A.M. et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). [Klinicheskie rekomendacii po diagnostike i terapii Ph-negativnyh mieloproliferativnyh zabolevanij (istinnaya policitemiya, essencial'naya trombocitemiya, pervichnyj mielofibroz)]. Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(pril. 1):1–60. (In Russ.). DOI: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60.Robinson S.E., Harrison C.N. The management and outcome of pregnancy in patients with myeloproliferative neoplasms. In: Disorders of thrombosis and hemostasis in pregnancy. A guide to management. Eds. H. Cohen, P. O'Brien. London: Springer, 2012. 185-195.Robinson S.E., Harrison C.N. The management and outcome of pregnancy in patients with myeloproliferative neoplasms. In: Disorders of thrombosis and hemostasis in pregnancy. A guide to management. Eds. H. Cohen, P. O'Brien. London: Springer, 2012. 185-195.Lavi N., Horowitz N., Brenner B. An update on the management of hematologic malignancies in pregnancy. Womens Health (Lond). 2014;10(3):255–66. DOI: 10.2217/whe.14.17.Lavi N., Horowitz N., Brenner B. An update on the management of hematologic malignancies in pregnancy. Womens Health (Lond). 2014;10(3):255–66. DOI: 10.2217/whe.14.17.Jaiswal S., Natarajan P., Silver A. et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111–21. DOI: 10.1056/nejmoa1701719.Jaiswal S., Natarajan P., Silver A. et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111–21. DOI: 10.1056/nejmoa1701719.Tuchayi A., Sheth S., Smith R. The evaluation of cardiac disorders and systemic hypertension in JAK2V617F positive patients at a multicenter institution. J Hematol Thromb. 2016;2(1):4. DOI: 10.13188/2380-6842.1000014.Tuchayi A., Sheth S., Smith R. The evaluation of cardiac disorders and systemic hypertension in JAK2V617F positive patients at a multicenter institution. J Hematol Thromb. 2016;2(1):4. DOI: 10.13188/2380-6842.1000014.Passamonti S., Biguzzi E., Cazzola M. et al. The JAK2 V617F mutation in patients with cerebral venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2012;10(6):998–1003. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04719.x.Passamonti S., Biguzzi E., Cazzola M. et al. The JAK2 V617F mutation in patients with cerebral venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2012;10(6):998–1003. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04719.x.Миронов К.О., Дунаева Е.А., Дрибноходова О.П. и др. Частота обнаружения мутации V617F в гене JAK2 у лиц, перенесших ишемический инсульт. IХ Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молекулярная диагностика 2017»: сборник трудов. М., 2017. 75–6.Mironov K.O., Dunaeva E.A., Dribnokhodova O.P. et al. Frequency of V617F mutation detection in JAK2 gene in persons after ischemic stroke. [Chastota obnaruzheniya mutacii V617F v gene JAK2 u lic, perenesshih ishemicheskij insul't]. IX Vserossijskaya nauchno-prakticheskaya konferenciya s mezhdunarodnym uchastiem «Molekulyarnaya diagnostika 2017»: sbornik trudov. Moskva, 2017. 75–6. (In Russ.).Smalberg J., Arends L., Valla D. et al. Myeloproliferative neoplasms in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood. 2012;120(25):4921–8. DOI: 10.1182/blood-2011-09-376517.Smalberg J., Arends L., Valla D. et al. Myeloproliferative neoplasms in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood. 2012;120(25):4921–8. DOI: 10.1182/blood-2011-09-376517.Ольховский И.А., Карапетян Г.Э., Горбенко А.С.и др. Выявляемость пациентов с онкогенной соматической мутацией янускиназы-2 (V617F JAK2) в рамках программ диспансерного и профилактического осмотров. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(5):275–8. DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-5-275-278.Olkhovskiy I.A., Karapetyan G.E., Gorbenko A.S. et al. The identifiability of patients with carcinogenic somatic mutation of Junus kinase-2 (V617F JAK2) within the framework of programs of dispensary and preventive examinations. [Vyyavlyaemost' pacientov s onkogennoj somaticheskoj mutaciej yanuskinazy-2 (V617F JAK2) v ramkah programm dispansernogo i profilakticheskogo osmotrov]. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2016;61(5):275–8. (In Russ.). DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-5-275-278.Горбенко А.С., Столяр М.А., Субботина Т.Н. и др. Разработка метода определения аллельной нагрузки соматической мутации V617F в гене JAK2 (янус-киназы-2) в пулах проб венозной крови. Лабораторная служба. 2016;5(1):19–25. DOI: 10.17116/labs20165119-25.Gorbenko A.S., Stolyar M.A., Subbotina T.N. et al. Developing method for allelic somatic mutations burden of Janus kinase 2 (V617F JAK2) detection in pools of venous blood samples. [Razrabotka metoda opredeleniya allel'noj nagruzki somaticheskoj mutacii V617F v gene JAK2 (yanus-kinazy-2) v pulah prob venoznoj krovi]. Laboratornaya sluzhba. 2016;5(1):19–25. (In Russ.). DOI: 10.17116/labs20165119-25.Horowitz N.A., Lavi N., Nadir Y., Brenner B. Haematological malignancies in pregnancy: An overview with an emphasis on thrombotic risks. Thromb Haemost. 2016;116(4):613–7. DOI: 10.1160/TH16-02-0099.Horowitz N.A., Lavi N., Nadir Y., Brenner B. Haematological malignancies in pregnancy: An overview with an emphasis on thrombotic risks. Thromb Haemost. 2016;116(4):613–7. DOI: 10.1160/TH16-02-0099.Nemer W., Grandis M., Brusson M. Abnormal adhesion of red blood cells in polycythemia vera: a prothrombotic effect? Thromb Res. 2014;133(Suppl 2):S107–S111. DOI: 10.1016/s0049-3848(14)50018-7.Nemer W., Grandis M., Brusson M. Abnormal adhesion of red blood cells in polycythemia vera: a prothrombotic effect? Thromb Res. 2014;133(Suppl 2):S107–S111. DOI: 10.1016/s0049-3848(14)50018-7.Coucelo M., Caetano G., Sevivas T. et al. JAK2V617F allele burden is associated with thrombotic mechanisms activation in polycythemia vera and essential thrombocythemia patients. Int J Hematol. 2014;99(1):32–40. DOI: 10.1007/s12185-013-1475-9.Coucelo M., Caetano G., Sevivas T. et al. JAK2V617F allele burden is associated with thrombotic mechanisms activation in polycythemia vera and essential thrombocythemia patients. Int J Hematol. 2014;99(1):32–40. DOI: 10.1007/s12185-013-1475-9.Ольховский И.А., Столяр М.А. Особенности агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с мутацией в гене JAK2: гендерные отличия и эффект ацетилсалициловой кислоты. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1):11–4.Olkhovskiy I.A., Stolyar M.A. Features of platelet aggregation in patients with JAK2 gene mutation: gender differences and aspirin effect. [Osobennosti agregacionnoj aktivnosti trombocitov u pacientov s mutaciej v gene JAK2: gendernye otlichiya i effekt acetilsalicilovoj kisloty]. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1):11–4. (In Russ.).Grandone E., Colaizzo D., Tiscia G. et al. Impact of common thrombophilias and JAK2 V617F on pregnancy outcomes in unselected Italian women. J Thromb Haemost. 2011;9(3):496–501. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04183.x.Grandone E., Colaizzo D., Tiscia G. et al. Impact of common thrombophilias and JAK2 V617F on pregnancy outcomes in unselected Italian women. J Thromb Haemost. 2011;9(3):496–501. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04183.x.Nielsen C., Bojesen S., Nordestgaard B. et al. JAK2V617F somatic mutation in the general population: myeloproliferative neoplasm development and progression rate. Haematologica. 2014;99(9):1448–55. DOI: 10.3324/haematol.2014.107631.Nielsen C., Bojesen S., Nordestgaard B. et al. JAK2V617F somatic mutation in the general population: myeloproliferative neoplasm development and progression rate. Haematologica. 2014;99(9):1448–55. DOI: 10.3324/haematol.2014.107631.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.