akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347.2018.12.2.021-031akusherstvo-491Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИHeparin prophylaxis of gestational complications in women with Factor V Leiden mutation (GA genotype)Гепаринопрофилактика гестационных осложнений у носительниц мутации фактора V Лейден (генотип GA)https://orcid.org/0000-0001-9459-5698НиколаеваМ. Г.NikolaevaM. G.

Николаева Мария Геннадьевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО

656038, Барнаул, пр. Ленина, 40

Nikolaeva Mariya Gennad'evna – PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

40, pr. Lenina, Barnaul, 656038

nikolmg@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8413-5484МомотА. П.MomotA. P.

Момот Андрей Павлович – доктор медицинских наук, профессор, директор

656045, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1

Momot Andrey Pavlovich – MD, Professor, Director

1, ul. Lyapidevskogo, Barnaul, 656045

https://orcid.org/0000-0002-2622-5000ЗайнулинаM. С.ZainulinaM. S.

Зайнулина Марина Сабировна – доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии ФГБОУ ВО «ПСПб ГМУ им. И.П. Павлова» МЗ РФ; главный врач СПб ГБУЗ «РД № 6 им. проф. В.Ф.Снегирева»

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8,

192014, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, 5

Zainulina Marina Sabirovna – MD, Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproduction, I.P. Pavlov FSPb SMU HM of RF; Physician-in-Chief of Snegirev Maternity Hospital № 6

1, ul. Lyapidevskogo, Barnaul, 656045,

5, ul. Mayakovskogo, Saint Petersburg, 192014

https://orcid.org/0000-0001-6325-0304МомотК. А.MomotK. A.

Момот Ксения Андреевна – врач-гематолог

656045, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1

 

Momot Ksenia Andreevna – Hematologist

1, ul. Lyapidevskogo, Barnaul, 656045

https://orcid.org/0000-0001-5568-9122ЯсафоваН. Н.YasafovaN. N.

Ясафова Наталья Николаевна – врач-гематолог

656045, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1

 

Yasafova Natalya Nikolaevna – Hematologist

1, ul. Lyapidevskogo, Barnaul, 656045

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAltai State Medical University, Health Ministry of Russian FederationRussian FederationАлтайский филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAltay Branch of National Research Center for Hematology, Health Ministry of Russian FederationRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 имени профессора В.Ф.Снегирева»РоссияI.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Health Ministry of Russian Federation; Maternity Hospital № 6 named after professor V.F. SnegirevRussian FederationКГБУЗ «Краевая клиническая больница»РоссияAltai Regional Clinical HospitalRussian Federation2018260820181222131Copyright © Nikolaeva M.G., Momot A.P., Zainulina M.S., Momot K.A., Yasafova N.N., 20182018Николаева М.Г., Момот А.П., Зайнулина M.С., Момот К.А., Ясафова Н.Н.Nikolaeva M.G., Momot A.P., Zainulina M.S., Momot K.A., Yasafova N.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/491

The aim of the study was to determine the efficacy of heparin prophylaxis in preventing pregnancy complications in patients with the manifested laboratory phenotype – resistance to activated protein C (APC-resistance with NR ≤ 0.49) Factor V Leiden mutation (GA genotype). Materials and methods. A single-center, randomized, controlled trial of 141 pregnant women – carriers of the FVL(1691)GA mutation with APC-resistance ≤ 0.49 was determined at a gestation age of 7-8 weeks. Of these, 70 patients were included in the main group (mean age 30.2 ± 4.7 years); after the confirmation of the APC-resistance at 7-8 weeks of gestation, these women received a 14 day low-molecular-weight heparin (LMWH) course at elevated prophylactic doses. The comparison group (71 pregnant women of 30.3 ± 3.9 years old) received no LMWH. Results. The heparin prophylaxis (started from 7-8 weeks of gestation) at elevated doses in carriers of the FVL(1691)GA mutation with pronounced APC-resistance reduced the absolute risk (ARR) of pre-eclampsia by 29.5% (ARR: 29.5; p = 0.0003; NTT: 3.4; 95% Cl: 2.356.12), the risk of fetal growth retardation by 23.8% (ARR: 23.8; p = 0.0016; NTT: 4.2; 95% Cl: 2.8-8.7) and the risk of induced premature birth by 12.6% (ARR: 12.6; p = 0.0242; NTT: 5.8; 95% Cl: 3.7-14.1). Conclusion. The administration of LMWH at prophylactic doses for 14 days is indicated in patients with a manifested subclinical (laboratory) phenotype (APC-resistance with NR ≤ 0.49) of the FVL(1691)GA mutation starting from the gestation period of 7-8 weeks. If necessary (with a value of NR ≤ 0.49), it is advisable to repeat the courses of heparin prophylaxis at 18-19 and 27-28 weeks of pregnancy.

Цель исследования: определить эффективность гепаринопрофилактики осложнений беременности у пациенток с проявленным лабораторным фенотипом – резистентность к активированному протеину С (АПС-резистентность) по НО ≤ 0,49 мутации фактора V Лейден (генотип GA). Материалы и методы. Проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 141 беременной из числа носительниц мутации FVL(1691)GA с АПС-резистентностью ≤ 0,49, определенной при сроке 7-8 недель. Из них в основную группу вошли 70 пациенток (средний возраст – 30,2 ± 4,7 лет), которым при определении АПС-резистентности ≤ 0,49 со срока беременности 7-8 недель проводили курсы гепаринопрофилактики низкомолекулярным гепарином (НМГ) в повышенных профилактических дозах в течение 14 дней. Группу сравнения составила 71 беременная (средний возраст – 30,3 ± 3,9) без антенатальной профилактики НМГ. Результаты. Назначение курсов гепаринопрофилактики в повышенных профилактических дозах со срока беременности 7-8 недель у носительниц мутации FVL(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью позволила уменьшить абсолютный риск (АRR) преэклампсии на 29,5% (АRR: 29,5; p = 0,0003; NTT: 3,4; 95% Cl: 2,35-6,12), задержки роста плода на 23,8% (АRR: 23,8; p = 0,0016; NTT: 4,2; 95% Cl: 2,8-8,7) и индуцированных преждевременных родов на 12,6% (АRR: 12,6; p = 0,0242; NTT: 5,8; 95% Cl: 3,7-14,1). Заключение. У пациенток с проявленным субклиническим (лабораторно) фенотипом (АПС-резистентность по НО ≤ 0,49) при носительстве мутации FVL(1691)GA со срока беременности 7-8 недель показано назначение НМГ в профилактических дозах на протяжении 14 дней. В случае необходимости (при значении НО ≤ 0,49) целесообразно проведение повторных курсов гепаринопрофилактики в сроки беременности 18-19 и 27-28 недель.

Мутация фактора V Лейденгенотип FVL(1691)GAАПС-резистентностьгенерация тромбинагепаринопрофилактикаFactor V Leiden mutationFVL(1691)GA genotypeAPC-resistancethrombin generationheparin prophylaxisReferencesМомот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015; 2 (1): 36-48. DOI: 10.17650/2311-12672015-1-36-48.Momot A.P. The problem of thrombophilia in clinical practice. [Problema trombofilii v klinicheskoj praktike]. Rossijskij zhurnal detskoj gematologii i onkologii. 2015; 2 (1): 36-48 (in Russian). DOI: 10.17650/2311-12672015-1-36-48.Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 3: 193-201. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 3: 193-201. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.Халфорд-Князева И.П., Радзинский В.Е., Самоходская Л.М., Яровая Е. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии. Доктор.Ру. 2013; 7 (85): 58-66.Halford-Knyazeva I.P., Radzinsky V.E., Samokhodskaya L.M., Yarovaya E. Genetic markers for predicting preeclampsia. [Geneticheskie markery prognozirovaniya preeklampsii]. Doktor.Ru. 2013; 7 (85): 58-66 (in Russian).Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22 (8): 633-5. DOI: 10.1080/14767050902866804.Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22 (8): 633-5. DOI: 10.1080/14767050902866804.Wang X., Bai T., Liu S. et al. Association between Thrombophilia Gene Polymorphisms and Preeclampsia: A Meta-Analysis. PLoS One. 2014; 9 (6): e100789. DOI: 10.1371/journal.pone.0100789.Wang X., Bai T., Liu S. et al. Association between Thrombophilia Gene Polymorphisms and Preeclampsia: A Meta-Analysis. PLoS One. 2014; 9 (6): e100789. DOI: 10.1371/journal. pone.0100789.Dissanayake V.H., Weerasekera L.Y., Gammulla C.G., Jayasekara R.W. Prevalence of genetic thrombophilic polymorphisms in the Sri Lankan population – implications for association study design and clinical genetic testing services. Exp Mol Pathol. 2009; 87 (2): 159-62. DOI: 10.1016/j.yexmp.2009.07.002.Dissanayake V.H., Weerasekera L.Y., Gammulla C.G., Jayasekara R.W. Prevalence of genetic thrombophilic polymorphisms in the Sri Lankan population – implications for association study design and clinical genetic testing services. Exp Mol Pathol. 2009; 87 (2): 159-62. DOI: 10.1016/j.yexmp.2009.07.002.Rosendaal F.R., Reitsma P.H. Genetics of venous thrombosis. Thromb Haemost. 2009; 7 (Suppl 1): 301-4. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03394.x.Rosendaal F.R., Reitsma P.H. Genetics of venous thrombosis. Thromb Haemost. 2009; 7 (Suppl 1): 301-4. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03394.x.Bertina R.M., Koeleman B.P., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994; 369 (6475): 64-7. DOI: 10.1038/369064a0.Bertina R.M., Koeleman B.P., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994; 369 (6475): 64-7. DOI: 10.1038/369064a0.Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. и др. Тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией и тромбозами в анамнезе. Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 2013; 33 (6): 99-109.Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Khizroeva D.Kh. et al. Thromboprophylaxis in pregnant women with thrombophilia and thrombosis in the anamnesis. [Tromboprofilaktika u beremennyh s trombofiliej i trombozami v anamneze]. Byulleten' Sibirskogo otdeleniya RAMN. 2013; 33 (6): 99-109 (in Russian).Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х. и др. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012; 5 (60): 22-9.Bitsadze V.O., Makatsariya A.D., Khizroeva D. Kh. et al. Thrombophilia as the most important link in the pathogenesis of pregnancy complications. [Trombofiliya kak vazhnejshee zveno patogeneza oslozhnenij beremennosti]. Prakticheskaya medicina. 2012; 5 (60): 22-9 (in Russian).Александрова Н.В., Баев О.Р. Ранние этапы становления системы мать-плацента-плод. Акушерство и гинекология. 2011; 8: 4-10.Alexandrova N.V., Baev O.R. The early stages of the formation of the mother-placenta-fetus system. [Rannie etapy stanovleniya sistemy mat'-placenta-plod]. Akusherstvo i ginekologiya. 2011; 8: 4-10 (in Russian).Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. The cytoprotective protein C pathway. Blood. 2007; 109 (8): 3161-72. DOI: 10.1182/blood-200609-003004.Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. The cytoprotective protein C pathway. Blood. 2007; 109 (8): 3161-72. DOI: 10.1182/blood2006-09-003004.Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133; 844-86. DOI: 10.1378/chest.08-0761.Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133; 844-86. DOI: 10.1378/chest.08-0761.Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E. et al. Effects of low-molecular weight and unfractionated heparin on trophoblast function. Obstet Gynecol. 2004; 104: 354-61.Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E. et al. Effects of low-molecular weight and unfractionated heparin on trophoblast function. Obstet Gynecol. 2004; 104: 354-61.Bose P., Black S., Kadyrov M. et al. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192: 23-30.Bose P., Black S., Kadyrov M. et al. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192: 23-30.Bose P., Black S., Kadyrov M. et al. Adverse effects of lupus anticoagulant positive blood sera on placental viability can be prevented by heparin in vitro. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191: 2125-31.Bose P., Black S., Kadyrov M. et al. Adverse effects of lupus anticoagulant positive blood sera on placental viability can be prevented by heparin in vitro. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191: 2125-31.Chen Y., Wu X.X., Tan J.P. et al. Effects of low molecular weight heparin and heparin-binding epidermal growth factor on human trophoblast in first trimester. Fertil Steril. 2012; 97 (3): 764-70. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.12.002.Chen Y., Wu X.X., Tan J.P. et al. Effects of low molecular weight heparin and heparin-binding epidermal growth factor on human trophoblast in first trimester. Fertil Steril. 2012; 97 (3): 764-70. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.12.002.Gris J.C., Mercier E., Quere I. et al. Low-molecularweight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004; 103 (10): 3695-9. DOI: 10.1182/blood-2003-12-4250.Gris J.C., Mercier E., Quere I. et al. Low-molecularweight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004; 103 (10): 3695-9. DOI: 10.1182/blood-2003-12-4250.Badawy A.M., Khiary M., Sherif L.S. et al. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. J Obstet Gynaecol. 2008; 28 (3): 280-4. DOI: 10.1080/01443610802042688.Badawy A.M., Khiary M., Sherif L.S. et al. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. J Obstet Gynaecol. 2008; 28 (3): 280-4. DOI: 10.1080/01443610802042688.Rey E., Garneau P., David M. et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placenta-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2009; 7 (1): 58-64.Rey E., Garneau P., David M. et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placentamediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2009; 7 (1): 58-64.Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J. et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomized trial. Lancet. 2014; 384 (9955): 1673-83. DOI: 10.1016/S01406736(14)60793-5.Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J. et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomized trial. Lancet. 2014; 384 (9955): 1673-83. DOI: 10.1016/S01406736(14)60793-5.Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I. et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012; 119 (14): 3269-75. DOI: 10.1182/blood-2011-11391383.Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I. et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012; 119 (14): 3269-75. DOI: 10.1182/blood-201111-391383.Haddad B., Winer N., Chitrit Y. et al. Enoxaparin and aspirin compared with aspirin alone to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2016; 128 (5): 1053-63. DOI: 10.1097/AOG.0000000000001673.Haddad B., Winer N., Chitrit Y. et al. Enoxaparin and aspirin compared with aspirin alone to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2016; 128 (5): 1053-63. DOI: 10.1097/AOG.0000000000001673.Visser J., Ulander V.M., Helmerhorst F.M. et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomized multicente trial. Thromb Haemost. 2011; 105(2): 295-301. DOI: 10.1160/TH10-05-0334.Visser J., Ulander V.M., Helmerhorst F.M. et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomized multicente trial. Thromb Haemost. 2011; 105(2): 295-301. DOI: 10.1160/TH10-05-0334.Kaandorp S.P., Goddijn M., van der Post J.A. et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med. 2010; 362 (17): 1586-96. DOI: 10.1056/NEJMoa1000641.Kaandorp S.P., Goddijn M., van der Post J.A. et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med. 2010; 362 (17): 1586-96. DOI: 10.1056/NEJMoa1000641.Николаева М.Г., Сердюк Г.В., Момот К.А. и др. АПС-резистентность, связанная с мутацией фактор V Лейден (генотип GA): клиническая реализация при беременности Тромбоз, гемостаз и реология. 2018; 1: 47-54. DOI: 10.25555/THR.2018.1.0823.Nikolaeva M.G., Momot A.P., Serdyuk G.V. et al. APS-resistance associated with factor V Leiden gene mutation (genotype GA): clinical realization in pregnancy. [APS-rezistentnost', svyazannaya s mutaciej gena faktor V Lejden (genotip GA): klinicheskaya realizaciya pri beremennosti]. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2018; 1: 47-54 (in Russian). DOI: 10.25555/THR.2018.1.0823.Клинические рекомендации «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии» (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27.05.2014 № 15-4/10/2-3792. URL: http://mzdrav.rk.gov.ru/file/tromboembolicheskie_oslojneniya.pdf [Дата обращения: 22.05.2018].Clinical recommendations «Prevention of venous thromboembolic complications in obstetrics and gynecology» (protocol of treatment). [Klinicheskie rekomendacii «Profilaktika venoznyh tromboembolicheskih oslozhnenij v akusherstve i ginekologii» (protokol lecheniya)]. Pis'mo Ministerstva zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii ot 27.05.2014 № 15-4/10/2-3792 (in Russian). URL: http://mzdrav.rk.gov.ru/file/tromboembolicheskie_oslojneniya.pdf. [Accessed: 22.05.2018].ГОСТ Р ИСО 24153-2012 Статистические методы. Процедуры рандомизации и отбора случайной выборки. URL: docs.cntd.ru/document/gost-r-iso-24153-2012. [Дата обращения: 22.05.2018].GOST R ISO 24153-2012 Statistical methods. Randomization and random sampling procedures. [Statisticheskie metody. Procedury randomizacii i otbora sluchajnoj vyborki] (in Russian). URL: docs.cntd.ru/document/gost-r-iso-24153-2012. [Accessed: 22.05.2018].Hemker H., Giesen P., Al Dieri R. et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003; 33 (1): 4-15. DOI: 10.1159/000071636.Hemker H., Giesen P., Al Dieri R. et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003; 33 (1): 4-15. DOI: 10.1159/000071636.Клинические рекомендации «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения Российской федерации от 07.06.2016 № 15-4/10/2-3483. URL: http://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/112.html [Дата обращения: 22.05.2018].Clinical recommendations «Hypertensive disorders during pregnancy, in childbirth and postpartum period. Preeclampsia. Eclampsia» (protocol of treatment). [Klinicheskie rekomendacii «Gipertenzivnye rasstrojstva vo vremya beremennosti, v rodah i poslerodovom periode. Preeklampsiya. Eklampsiya» (protokol lecheniya)]. Pis'mo Ministerstva zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii ot 07.06.2016 № 15-4/10/2-3483 (in Russian). URL: http://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/112.html [Accessed: 22.05.2018].Tranquilli A.L. Introduction to ISSHP new classification of preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2013; 3 (2): 58-9. DOI: 10.1016/j.preghy.2013.04.006.Tranquilli A.L. Introduction to ISSHP new classification of preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2013; 3 (2): 58-9. DOI: 10.1016/j.preghy.2013.04.006.The investigation and management of the small–for–gestational–age fetus. Green-top Guideline No. 31. London, UK: Royal College of Obstetricians and Gynecologists. 2013: 34 p.The investigation and management of the small–for–gestational–age fetus. Green-top Guideline No. 31. London, UK: Royal College of Obstetricians and Gynecologists. 2013: 34 p.Клинические рекомендации «Преждевременные роды» (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения Российской федерации от 17.12.2013 № 15-4/10/2-9480. URL: http://zdravorel.ru/arhiv/prejdevremennierodi_2013.pdf [Дата обращения: 22.05.2018].Clinical recommendations «Premature birth» (protocol of treatment). [Klinicheskie rekomendacii «Prezhdevremennye rody» (protokol lecheniya)]. Pis'mo Ministerstva zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii ot 17.12.2013 № 15-4/10/2-9480 (in Russian). URL: http://zdravorel.ru/arhiv/prejdevremennierodi_2013.pdf [Accessed: 22.05.2018].De Vries J.I.P., van Pampus M.G., Hague W.M. et al. Low-molecular weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent earlyonset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT. J Thromb Haemost. 2012; 10: 64-72. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04553.x.De Vries J.I.P., van Pampus M.G., Hague W.M. et al. Low-molecular weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT. J Thromb Haemost. 2012; 10: 64-72. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04553.x.Skeith L., Carrier M., Kaaja R. et al. Rodger A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia Blood. 2016; 127 (13): 1650-5. DOI: 10.1182/blood-2015-12-626739.Skeith L., Carrier M., Kaaja R. et al. Rodger A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia Blood. 2016; 127 (13): 1650-5. DOI: 10.1182/blood-2015-12626739.Groom K.M., McCowan L.M., Mackay L.K. et al. Enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with a history: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2017; 216 (3): 296. e1-296. e14. DOI: 10.1016/j.ajog.2017.01.014.Groom K.M., McCowan L.M., Mackay L.K. et al. Enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with a history: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2017; 216 (3): 296. e1-296. e14. DOI: 10.1016/j.ajog.2017.01.014.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.