akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347.2017.11.4.035-042akusherstvo-447Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИA PEN INJECTOR FOR SELF-ADMINISTRATION OF FOLLITROPIN ALPHA SOLUTION WITH A MINIMAL DOSE INCREMENT OF 5 IUШПРИЦ-РУЧКА ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ РАСТВОРА ФОЛЛИТРОПИНА АЛЬФА С МИНИМАЛЬНЫМ ШАГОМ УСТАНАВЛИВАЕМОЙ ДОЗЫ 5 МЕПодкорытовА. Б.PodkorytovA. B.

Алексей Борисович Подкорытов – генеральный директор ООО «Завод Медсинтез».

ул. 8 марта, 90а, Екатеринбург,  620144. 

Alexey Borisovich Podkorytov – General Director of Zavod Medsintez LLC. 

ul. 8 Marta, 90a, Yekaterinburg,  620144.

alexey-podkoritov@yandex.ruЖиляевО. В.ZhilyaevO. V.

Олег Владимирович Жиляев – начальник цеха генно-инженерного инсулина человека ООО «Завод Медсинтез».

ул. 8 марта, 90а, Екатеринбург,  620144.

Oleg Vladimirovich Zhilyaev – Head of the Department of Genetically Engineered Human Insulin, Zavod Medsintez LLC.

ul. 8 Marta, 90a, Yekaterinburg,  620144.

zhilyaev.oleg@mail.ruПолзиковМ. А.PolzikovM. A.

Михаил Александрович Ползиков – кандидат химических наук, генеральный директор ООО «АйВиФарма»

Научный проезд, 20, стр. 2, Москва, 117246. 

Mikhail Alexandrovich Polzikov – PhD, General Director of IVFarma LLC.

Nauchnyi proezd, 20, str. 2, Moscow, Russia, 117246.

mikhail.polzikov@gmail.comООО «Завод Медсинтез».РоссияZavod Medsintez LLC.Russian FederationООО «АйВиФарма».РоссияIVFarma LLC.Russian Federation2017170220181143542Copyright © Podkorytov A.B., Zhilyaev O.V., Polzikov M.A., 20182018Подкорытов А.Б., Жиляев О.В., Ползиков М.А.Podkorytov A.B., Zhilyaev O.V., Polzikov M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/447

To date, self administrations of recombinant human follicle-stimulating hormone (rhFSH) are carried out using pen injectors with minimal dose increments of 8.33 IU or 12.5 IU (IU – international units of activity). To ensure the accuracy of dose titration and to minimize the dose adjustments during the treatment, new pen injectors are needed. Those would provide for the self administration of rhFSH in a wide range of doses and with a dose increment less than the existing fractional values. Aim: to develop a pre-filled, multi-dose pen injector for rhFSH solution with a 5 IU dose increment and a dose setting from 0 to 300 IU.

Materials and methods

Materials and methods. Dispensed volumes containing the minimal dose of 5 IU were measured gravimetrically.

Results

Results. After testing 48 pen injectors the estimated minimal dose of 5 IU (0.0083 ml of the solution) produced the following results: the mean value of the dispensed volume was 0.0081 ml, the mean deviation was ± 0.0006 ml (or ± 0.36 IU). The results are in consistence with the ISO 11608-1:2014(E) requirements of dose accuracy for the minimal dose setting in commercial injectors.

Conclusion

Conclusion. We have developed a pen injector for rhFSH administration with a dose setting from 0 to 300 IU and with a minimal increment of dose adjustment of 5 IU. The individual approach to the dose selection/adjustment with a minimal increment of 5 IU may help achieving a highly accurate administration of rhFSH for the controlled ovarian hyperstimulation and for the induced-ovulation protocols with growth activation of 1-2 follicles. 

На сегодняшний день для самостоятельных инъекций раствора рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (рФСГч) используются шприцы-ручки с минимальным шагом изменения дозы, равным 8,33 МЕ и 12,5 МЕ (МЕ – международные единицы активности). Для обеспечения возможности более точного титрования стартовой дозы рФСГч, а также минимальной ее корректировки в процессе лечения существует потребность в разработке новых шприцев-ручек, позволяющих вводить рФСГч в широком диапазоне доз и с шагом изменения дозы меньшим, чем существующие дробные значения.

Цель исследования

Цель исследования: разработка многодозовой шприцаручки с предустановленными картриджами, содержащими раствор рФСГч с дискретностью устанавливаемой дозы 5 МЕ в диапазоне от 0 до 300 МЕ.

Материалы и методы

Материалы и методы. Гравиметрическое исследование точности дозирования шприцем-ручкой устанавливаемой минимальной дозы 5 МЕ.

Результаты

Результаты. Для минимального шага изменения дозы рФСГч, равного 5 МЕ, содержащихся в 0,0083 мл, среднее измеренное значение объема вводимого раствора составило 0,0081 мл, среднее отклонение – ± 0,0006 мл (или ± 0,36 МЕ) при исследовании 48 шприцевручек, что соответствует требованиям ISO 11608-1:2014(E) для точности вводимой минимальной дозы устройствами-инжекторами.

Заключение

Заключение. Разработана новая шприц-ручка, позволяющая вводить рФСГч в диапазоне от 0 до 300 МЕ, с возможностью корректировки дозы с минимальным дискретным шагом, равным 5 МЕ. Индивидуальный подход для выбора стартовой дозы и последующей ее корректировки с использованием минимального шага 5 МЕ может способствовать более точному назначению необходимой дозы рФСГч для прогнозируемого роста фолликулов как в программах контролируемой индукции суперовуляции в клиниках экстракорпорального оплодотворения, так и в протоколах индукции овуляции при активации к росту 1-2 фолликулов. 

Шприц-ручкафоллитропин альфарекомбинантный фолликулостимулирующий гормонбиоаналогэкстракорпоральное оплодотворениевспомогательные репродуктивные технологииPen injectorfollitropin alpharecombinant follicle-stimulating hormonebiosimilarin vitro fertilizationassisted reproductive technologiesReferencesVan Wely M., Kwan I., Burt A.L., Thomas J., Vail A., van der Veen F., Al-Inany H.G. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2: CD005354.Van Wely M., Kwan I., Burt A.L., Thomas J., Vail A., van der Veen F., Al-Inany H.G. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2: CD005354.Van Wely M., Kwan I., Burt A.L., Thomas J., Vail A., van der Veen F., Al-Inany H.G. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Hum Reprod Update. 2012; 18 (2): 111.Van Wely M., Kwan I., Burt A.L., Thomas J., Vail A., van der Veen F., Al-Inany H.G. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Hum Reprod Update. 2012; 18 (2): 111.Recombinant Human FSH Product. Development Group. Recombinant follicle stimulating hormone: development of the first biotechnology product for the treatment of infertility. Hum Reprod Update. 1998; 4 (6): 862-81.Recombinant Human FSH Product. Development Group. Recombinant follicle stimulating hormone: development of the first biotechnology product for the treatment of infertility. Hum Reprod Update. 1998; 4 (6): 862-81.Olijve W., de Boer W., Mulders J.W., van Wezenbeek P.M. Molecular biology and biochemistry of human recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Mol Hum Reprod. 1996; 2 (5): 371-82.Olijve W., de Boer W., Mulders J.W., van Wezenbeek P.M. Molecular biology and biochemistry of human recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Mol Hum Reprod. 1996; 2 (5): 371-82.Orvieto R., Nahum R., Rabinson J., Ashkenazi J., Anteby E.Y., Meltcer S. Follitropin-alpha (Gonal-F) versus follitropinbeta (Puregon) in controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization: is there any difference? Fertil Steril. 2009; 91 (4 Suppl): 1522-5.Orvieto R., Nahum R., Rabinson J., Ashkenazi J., Anteby E.Y., Meltcer S. Follitropin-alpha (Gonal-F) versus follitropin-beta (Puregon) in controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization: is there any difference? Fertil Steril. 2009; 91 (4 Suppl): 1522-5.Goa K.L., Wagstaff A.J. Follitropin alpha in infertility: a review. BioDrugs. 1998; 9 (3): 235-60.Goa K.L., Wagstaff A.J. Follitropin alpha in infertility: a review. BioDrugs. 1998; 9 (3): 235-60.Mulders J.W., Derksen M., Swolfs A., Maris F. Prediction of the in vivo biological activity of human recombinant follicle-stimulating hormone using quantitative isoelectric focusing. Optimization of the model. Pharm Pharmacol Commun. 1999; 5: 51-5.Mulders J.W., Derksen M., Swolfs A., Maris F. Prediction of the in vivo biological activity of human recombinant folliclestimulating hormone using quantitative isoelectric focusing. Optimization of the model. Pharm Pharmacol Commun. 1999; 5: 51-5.Воробьев И.И., Семихин А.С., Головина Е.О. Производство нового биоаналогового фоллитропина альфа в России – это уже реальность в 2017 году. Акушерство, гинекология и репродукция. 2017; 11 (3): 116-26.Vorobiev I.I., Semikhin A.S., Golovina E.O. The novel biosimilar of follitropin alfa to be manufactured in Russia starting from 2017 [Proizvodstvo novogo bioanalogovogo follitropina al'fa v Rossii – eto uzhe real'nost' v 2017 godu]. Akusherstvo, ginekologiya i reprodukciya. 2017; 11 (3): 116-26 (in Russian).Voortman G., van de Post J., Schoemaker R.C., van Gerven J.M. Bioequivalence of subcutaneous injections of recombinant human follicle stimulating hormone (Puregon®) by Pen-injector and syringe. Hum Reprod. 1999; 14 (7): 1698-702.Voortman G., van de Post J., Schoemaker R.C., van Gerven J.M. Bioequivalence of subcutaneous injections of recombinant human follicle stimulating hormone (Puregon®) by Pen-injector and syringe. Hum Reprod. 1999; 14 (7): 1698-702.La Marca A., Sunkara S.K. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice. Hum Reprod Update. 2014; 20 (1):124-40.La Marca A., Sunkara S.K. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice. Hum Reprod Update. 2014; 20 (1): 124-40.La Marca A., Papaleo E., Grisendi V., Argento C., Giulini S., Volpe A. Development of a nomogram based on markers of ovarian reserve for the individualization of the follicle-stimulating hormone starting dose in in vitro fertilization cycles. BJOG. 2012; 119 (10): 1171-9.La Marca A., Papaleo E., Grisendi V., Argento C., Giulini S., Volpe A. Development of a nomogram based on markers of ovarian reserve for the individualization of the follicle-stimulating hormone starting dose in in vitro fertilization cycles. BJOG. 2012; 119 (10): 1171-9.Muasher S.J., Abdallah R.T., Hubayter Z.R. Optimal stimulation protocols for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2006; 86 (2): 267-73.Muasher S.J., Abdallah R.T., Hubayter Z.R. Optimal stimulation protocols for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2006; 86 (2): 267-73.Oudshoorn S.C., van Tilborg T.C., Eijkemans M.J.C., Oosterhuis G.J.E., Friederich J., van Hooff M.H.A., van Santbrink E.J.P., Brinkhuis E.A., Smeenk J.M.J., Kwee J., de Koning C.H., Groen H., Lambalk C.B., Mol B.W.J., Broekmans F.J.M., Torrance H.L.; OPTIMIST study group. Individualized versus standard FSH dosing in women starting IVF/ICSI: an RCT. Part 2: The predicted hyper responder. Hum Reprod. 2017; 32 (12): 2506-14.Oudshoorn S.C., van Tilborg T.C., Eijkemans M.J.C., Oosterhuis G.J.E., Friederich J., van Hooff M.H.A., van Santbrink E.J.P., Brinkhuis E.A., Smeenk J.M.J., Kwee J., de Koning C.H., Groen H., Lambalk C.B., Mol B.W.J., Broekmans F.J.M., Torrance H.L.; OPTIMIST study group. Individualized versus standard FSH dosing in women starting IVF/ICSI: an RCT. Part 2: The predicted hyper responder. Hum Reprod. 2017; 32 (12): 2506-14.Van Tilborg T.C., Torrance H.L., Oudshoorn S.C., Eijkemans M.J.C., Koks C.A.M., Verhoeve H.R., Nap A.W., Scheffer G.J., Manger A.P., Schoot B.C., Sluijmer A.V., Verhoeff A., Groen H., Laven J.S.E., Mol B.W.J., Broekmans F.J.M.; OPTIMIST study group. Individualized versus standard FSH dosing in women starting IVF/ICSI: an RCT. Part 1: The predicted poor responder. Hum Reprod. 2017; 32 (12): 2496-505.Van Tilborg T.C., Torrance H.L., Oudshoorn S.C., Eijkemans M.J.C., Koks C.A.M., Verhoeve H.R., Nap A.W., Scheffer G.J., Manger A.P., Schoot B.C., Sluijmer A.V., Verhoeff A., Groen H., Laven J.S.E., Mol B.W.J., Broekmans F.J.M.; OPTIMIST study group. Individualized versus standard FSH dosing in women starting IVF/ICSI: an RCT. Part 1: The predicted poor responder. Hum Reprod. 2017; 32 (12): 2496-505.Fiedler K., Ezcurra D. Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): the need for individualized not standardized treatment. Reprod Biol Endocrinol. 2012; 10: 32.Fiedler K., Ezcurra D. Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): the need for individualized not standardized treatment. Reprod Biol Endocrinol. 2012; 10: 32.Van Tilborg T.C, Oudshoorn S.C., Eijkemans M.J.C., Mochtar M.H., van Golde R.J.T., Hoek A., Kuchenbecker W.K.H., Fleischer K., de Bruin J.P., Groen H., van Wely M., Lambalk C.B., Laven J.S.E., Mol B.W.J, Broekmans F.J.M., Torrance H.L.; OPTIMIST study group. Individualized FSH dosing based on ovarian reserve testing in women starting IVF/ICSI: a multicentre trial and cost-effectiveness analysis. Hum Reprod. 2017; 32 (12): 2485-95.Van Tilborg T.C, Oudshoorn S.C., Eijkemans M.J.C., Mochtar M.H., van Golde R.J.T., Hoek A., Kuchenbecker W.K.H., Fleischer K., de Bruin J.P., Groen H., van Wely M., Lambalk C.B., Laven J.S.E., Mol B.W.J, Broekmans F.J.M., Torrance H.L.; OPTIMIST study group. Individualized FSH dosing based on ovarian reserve testing in women starting IVF/ICSI: a multicentre trial and cost-effectiveness analysis. Hum Reprod. 2017; 32 (12): 2485-95.Jeannerot F., Cusin A., Schertz J. Dose accuracy of the redesigned follitropin alfa pen injector for infertility treatment. Expert Opin Drug Deliv. 2016; 13 (12): 1661-9.Jeannerot F., Cusin A., Schertz J. Dose accuracy of the redesigned follitropin alfa pen injector for infertility treatment. Expert Opin Drug Deliv. 2016; 13 (12): 1661-9.Воробьев И.И., Ковнир С.В., Орлова Н.А., Ходак Ю.А., Ползиков М.А. Составы растворов биологически активного рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015; 13: 122-6.Vorobiev I.I., Kovnir S.V., Orlova N.A., Khodak Yu.A., Polzikov M.A. Compositions of aqueous solutions of the biologically active recombinant human folliclestimulating hormone [Sostavy rastvorov biologicheski aktivnogo rekombinantnogo follikulostimuliruyushchego gormona cheloveka]. Razrabotka i registraciya lekarstvennyh sredstv. 2015; 13: 122-6 (in Russian).ISO 11608-1:2014(E): Needle-based injection systems for medical use – requirements and test methods – part 1: needle-based injection systems. 3-rd edition. Geneva: IEC/ISO. 2014: 50 р.ISO 11608-1:2014(E): Needle-based injection systems for medical use – requirements and test methods – part 1: needle-based injection systems. 3-rd edition. Geneva: IEC/ISO. 2014: 50 р.Hale L. Prevention of multiple pregnancy during ovulation induction. Twin Res. 2003; 6 (6): 540-2.Hale L. Prevention of multiple pregnancy during ovulation induction. Twin Res. 2003; 6 (6): 540-2.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.