akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347.2016.10.4.039-048akusherstvo-369Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИTHE ROLE OF AROMATASE IN THE DEVELOPMENT OF ENDOMETRIOSISРОЛЬ АРОМАТАЗЫ В РАЗВИТИИ ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗААдамянЛ. В.AdamyanL. V.

академик РАН, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования,

ул. Делегатская, 20, стр. 1, Москва, 127473

Academician of RAS, MD, PhD, professor, Chief of the Department of reproductive medicine and surgery, Faculty of postgraduate professional education,

ul. Delegatskaya, 20-1, Moscow, 127473

adamyanleila@gmail.comСоноваМ. М.SonovaM. M.

д.м.н., профессор кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования,

ул. Делегатская, 20, стр. 1, Москва, 127473

MD, PhD, professor of the Department of reproductive medicine and surgery, Faculty of postgraduate professional education,

ul. Delegatskaya, 20-1, Moscow, 127473

msonova@mail.ruЛогиноваО. Н.LoginovaO. N.

к.м.н., ассистент кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования,

ул. Делегатская, 20, стр. 1, Москва, 127473

MD, PhD, assistant of the Department of reproductive medicine and surgery, Faculty of postgraduate professional education,

ul. Delegatskaya, 20-1, Moscow, 127473

poddubnay@yandex.ruАрсланянК. Н.ArslanyanK. N.

к.м.н., доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования,

ул. Делегатская, 20, стр. 1, Москва, 127473

MD, PhD, associate professor of the Department of reproductive medicine and surgery, Faculty of postgraduate professional education,

ul. Delegatskaya, 20-1, Moscow, 127473

karslanyan@mail.ruФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РоссииРоссияFSBEI HE A.I. Yevdokimov MSMSU MOH RussiaRussian Federation2016090320171043948Copyright © Adamyan L.V., Sonova M.M., Loginova O.N., Arslanyan K.N., 20172017Адамян Л.В., Сонова М.М., Логинова О.Н., Арсланян К.Н.Adamyan L.V., Sonova M.M., Loginova O.N., Arslanyan K.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/369

The purpose of work – improving the efficiency of treating endometriosis by clarifying some aspects of the pathogenesis of endometriosis.

Objectives of the study – determining the expression of aromatase in atopicescom and ectopic endometrium, to identify the relationship of polymorphisms in the aromatase gene and gems of detoksikatsii to optimize the ingenious treatment of patients with endometriosis.

Materials and methods

Materials and methods. Definition of polymorphic gene variants of CYP19 was assessed by PCR with specific oligoprimers with subsequent restriction analysis.

Results

Results: the Expression of aromatase in the studied forms of endometriosis is positively correlated with the stage of disease. The "zero" variant of the gene GSTМ associated with pelvic pain of varying intensity, as well as recurrent forms of the disease (χ2 =of 8.78; p<0.05), which is important in the prediction of the clinical course of the disease. By gene GSTT1 any difference in the groups, as well as links with clinical manifestations of endometriosis was obtained.

Conclusion

Conclusion. Detection of positive expression of aromatase in the ectopic foci, and also in the endometrium atopicescom when adenomiose (58%) and external endometriosis (80%), its relationship with stage distribution of the disease and the severity of pain allows us to consider this enzyme as a promising for the diagnosis and development of new approaches to the treatment of endometriosis with aromatase inhibitors. The study of associated gene polymorphisms of the aromatase CYP19 and detoxification GSTM can be recommended as a prognostic test for assessing the risk of development and prognosis the clinical course of endometriosis.

Цель работы – повышение эффективности лечения генитального эндометриоза путем уточнения некоторых аспектов патогенеза эндометриоза.

Задачи исследования – определение экспрессии ароматазы в эутопическом и эктопическом эндометрии, выявление взаимосвязи полиморфизмов гена ароматазы и генов дотоксикации с целью оптимизации лечения больных гениальным эндометриозом.

Материалы и методы

Материалы и методы. Определение полиморфных вариантов гена CYP19 проводили методом ПЦР со специфическими олигопраймерами с последующим рестрикционным анализом.

Результаты

Результаты. Экспрессия ароматазы при изученных формах эндометриоза положительно коррелирует со стадией заболевания. «Нулевой» вариант гена GSTМ ассоциировался с тазовыми болями различной интенсивности, а также рецидивирующими формами заболевания (χ2 =8,78, p<0,05), что имеет важное значение в прогнозе клинического течения заболевания. По гену GSTT1 каких-либо различий в группах, а также связи с клиническими проявлениями эндометриоза получено не было.

Заключение

Заключение. Обнаружение положительной экспрессии ароматазы в эктопических очагах, а также в эутопическом эндометрии при аденомиозе (58%) и наружном эндометриозе (80%), ее связи со стадией распространения заболевания и выраженностью болевого синдрома позволяет рассматривать данный фермент как перспективный для диагностики и разработки новых подходов к терапии эндометриоза с применением ингибиторов ароматазы. Исследование сочетанного полиморфизма генов ароматазы CYP19 и детоксикации GSTM можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития и прогноза клинического течения эндометриоза.

ароматазаэндометриозген GSTM1ген GSTТ1эктопический эндометрийаденомиозaromataseendometriosisgene GSTM1gene GSTТ1ectopic endometriumadenomyosisReferencesАдамян Л.В., Андреева Е.Н. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Методическое пособие для врачей. М. 2001.Adamyan L.V., Andreeva E.N. Genital endometriosis: etiopathogenesis, clinical picture, diagnosis, treatment. Methodological manual for doctors [Genital'nyi endometrioz: etiopatogenez, klinika, diagnostika, lechenie. Metodicheskoe posobie dlya vrachei (in Russian)]. Moscow. 2001.Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. Издание 2-e. М. 2006; 416 с.Adamyan L.V., Kulakov V.I., Andreeva E.N. Endometriosis. Edition 2-e [Endometriozy. Izdanie 2-e (in Russian)]. Moscow. 2006; 416 s.Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. СПб. 2002; 452 с.Baskakov V.P., Tsvelev Yu.V., Kira E.F. Endometriod disease [Endometrioidnaya bolezn' (in Russian)]. SPb. 2002; 452 s.Краснопольская К.В, Калугина. А.С. Первый опыт использования ингибитора ароматазы анастрозола в программе ЭКО при лечении бесплодия. Проблемы репродукции. 2001; 6: 24-28.Krasnopol'skaya K.V, Kalugina. A.S. Problemy reproduktsii. 2001; 6: 24-28.Савицкий Г.А., Горбушин С.М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие (клинико-морфологическое исследование). СПб. 2002; 170 с.Savitskii G.A., Gorbushin S.M. Peritoneal endometriosis and infertility (clinicomorphological research) [Peritoneal'nyi endometrioz i besplodie (klinikomorfologicheskoe issledovanie) (in Russian)]. SPb. 2002; 170 s.Сидорова И.С., Коган Е.А., Зайратянц О.В. и др. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза). Акушерство и гинекология. 2002; 3: 32-38.Sidorova I.S., Kogan E.A., Zairatyants O.V. et al. Akusherstvo i ginekologiya. 2002; 3: 32-38.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М. 1995.Strizhakov A.N., Davydov A.I. Endometriosis. Clinical and theoretical aspects [Endometrioz. Klinicheskie i teoreticheskie aspekty (in Russian)]. Moscow. 1995.Унанян А.Л., Сидорова И.С., Леваков С.А., Гуриев Т.Д., Игнатьева Н.Н. Новые аспекты патогенетической терапии аденомиоза в сочетании с миомой матки. XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. М. 2007; 230-231.Unanyan A.L., Sidorova I.S., Levakov S.A., Guriev T.D., Ignat'eva N.N. New aspects of the pathogenesis of adenomyosis treatment in combination with uterine myoma. XIV Russian National Congress "Man and medicine". Collection of congress materials [Novye aspekty patogeneticheskoi terapii adenomioza v sochetanii s miomoi matki. XIV Rossiiskii natsional'nyi kongress «Chelovek i lekarstvo». Sbornik materialov kongressa (in Russian)]. Moscow. 2007; 230-231.Abushahin F., Goldman K.N., Barbieri E., Milad M., Rademaker A., Bulun S.E. Aromatase inhibition for refractory endometriosis-related chronic pelvic pain. Fertility and Sterility. 2011; 96 (4): 939-942. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.07.1136.Abushahin F., Goldman K.N., Barbieri E., Milad M., Rademaker A., Bulun S.E. Aromatase inhibition for refractory endometriosis-related chronic pelvic pain. Fertility and Sterility. 2011; 96 (4): 939-942. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.07.1136.Ailwadi R.K., Jobanputra S., Kataria M. et al. Treatment of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a pilot study. Fertil.Steril. 2003; 81: 290-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.09.029.Ailwadi R.K., Jobanputra S., Kataria M. et al. Treatment of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a pilot study. Fertility and Sterility. 2003; 81: 290-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.09.029.Bulun S.E., Zeitoun K., Takayama K., Noble L., Michael D., Simpson E., Johns A., Putman M., Sasano H. Estrogen production in endometriosis and use of aromatase inhibitors to treat endometriosis. Endocr Relat Cancer. 1999; 6 (2): 293-301. DOI: https://doi.org/10.1677/erc.0.0060293.Bulun S.E., Zeitoun K., Takayama K., Noble L., Michael D., Simpson E., Johns A., Putman M., Sasano H. Estrogen production in endometriosis and use of aromatase inhibitors to treat endometriosis. Endocr Relat Cancer. 1999; 6 (2): 293-301. DOI: https://doi.org/10.1677/erc.0.0060293.Bulun S.E., Zeitoun K.M., Kilic G. Expression of dioxin-related transactivating factors and target genes in human eutopic endometrial and endometriotic tissues. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182 (4): 767-75. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(00)70325-5.Bulun S.E., Zeitoun K.M., Kilic G. Expression of dioxin-related transactivating factors and target genes in human eutopic endometrial and endometriotic tissues. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182 (4): 767-75. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(00)70325-5.Bulun S.E., Yang S., Fang Z., Gurates B., Tamura M., Sebastian S. Estrogen production and metabolism in endometriosis. Ann N Y Acad Sci. 2002; 955: 75-88. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2002.tb02767.x.Bulun S.E., Yang S., Fang Z., Gurates B., Tamura M., Sebastian S. Estrogen production and metabolism in endometriosis. Ann N Y Acad Sci. 2002; 955: 75-88. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2002.tb02767.x.Bulun Serdar E., Gonca Imir, Hiroki Utsunomiya, Thung Steven Bilgin Gurates, Mitsutoshi Tamura, Zhihong Lin. Aromatase in endometriosis and uterine leiomyomata. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2005; 95 (1-5): 57-62. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.04.012.Bulun Serdar E., Gonca Imir, Hiroki Utsunomiya, Thung Steven Bilgin Gurates, Mitsutoshi Tamura, Zhihong Lin. Aromatase in endometriosis and uterine leiomyomata. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2005; 95 (1-5): 57-62. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.04.012.Bulun S.E, Lin Z., Zhao H., Lu M., Amin S., Reierstad S., Chen D.Ann. Regulation of aromatase expression in breast cancer tissue. N. Y. Acad Sci. 2009; 1155: 121-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2008.05.038.Bulun S.E, Lin Z., Zhao H., Lu M., Amin S., Reierstad S., Chen D.Ann. Regulation of aromatase expression in breast cancer tissue. N. Y. Acad Sci. 2009; 1155: 121-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2008.05.038.Bulun S.E. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (3): 268-79. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmra0804690 .Bulun S.E. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (3): 268-79. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmra0804690 .Cobellis L., Razzi S., Fava A., Severi F.M., Igarashi M., Petraglia F. A danazol-loaded intrauterine device decreases dysmenorrhea, pelvic pain, and dyspareunia associated with endometriosis. Fertility and Sterility. 2004; 82 (1): 239-240. DOI: http://dx.doi org/10.1016/j.fertnstert.2003.11.058 .Cobellis L., Razzi S., Fava A., Severi F.M., Igarashi M., Petraglia F. A danazol-loaded intrauterine device decreases dysmenorrhea, pelvic pain, and dyspareunia associated with endometriosis. Fertility and Sterility. 2004; 82 (1): 239-240. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.11.058 .Dodson Michael M., Simpson Evan R. A CRE-like sequence that binds CREB and contributes to cAMP-dependent regulation of the proximal promoter of thehuman aromatase P450 (CYP19) gene. Molecular and Cellular Endocrinology.1997; 134 (2): 147 to 156. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0303-7207(97)00178-0.Dodson Michael M., Simpson Evan R. A CRE-like sequence that binds CREB and contributes to cAMP-dependent regulation of the proximal promoter of thehuman aromatase P450 (CYP19) gene. Molecular and Cellular Endocrinology.1997; 134 (2): 147 to 156. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0303-7207(97)00178-0.Halme J., Hammond M.D., Hulka J.F. et al. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet. and Gynec. 1984; 64: 151-154. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/8.1.84.Halme J., Hammond M.D., Hulka J.F. et al. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet. and Gynec. 1984; 64: 151-154. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/8.1.84.Halme J., Becker S., Haskill S. Altered maturation and function рeritoneal macrophages: possible role in pathogenesis of endometriosis. Amer. J. Obstet. Gynec. 1987; 156: 783-789. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9378(87)90333-4.Halme J., Becker S., Haskill S. Altered maturation and function reritoneal macrophages: possible role in pathogenesis of endometriosis. Amer. J. Obstet. Gynec. 1987; 156: 783-789. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9378(87)90333-4.Halme J., Hammond M.D., Hulka J.F. et al. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet. and Gynec. 1984; 64: 151-154. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/8.1.84Halme J., Hammond M.D., Hulka J.F. et al. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet. and Gynec. 1984; 64: 151-154. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/8.1.84Hatem A.H. Potential role of aromatase inhibitors in the treatment of endometriosis. Int J Womens Health. 2014; 6: 671-680. DOI: 10.2147/IJWH.S34684.Hatem A.H. Potential role of aromatase inhibitors in the treatment of endometriosis. Int J Womens Health. 2014; 6: 671-680. DOI: 10.2147/IJWH.S34684.Henzl M.R., Corson S.L., Moghissi K. et al. Administation of nasal nafarelin as compared with oral danasol for endometriosis. N. Engl. J. Med. 1988; 318: 485-9. DOI: https://doi.org/10.1056/nejm198802253180805.Henzl M.R., Corson S.L., Moghissi K. et al. Administation of nasal nafarelin as compared with oral danasol for endometriosis. N. Engl. J. Med. 1988; 318: 485-9. DOI: https://doi.org/10.1056/nejm198802253180805.Hill J.A. Immunology and endometriosis. Fertil.Steril. 1992; 58: 262-4. DOI: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(16)55213-3.Hill J.A. Immunology and endometriosis. Fertility and Sterility. 1992; 58: 262-4. DOI: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(16)55213-3.Huang J.C., Dawood M.Y., Wu K.K. Regulation of cyclooxygenase-2-gene in cultured endometrial stromal cells by sex steroids. Am. Soc. Reprod. Med. Meeting. 1996; 5. DOI: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(98)00260-x.Huang J.C., Dawood M.Y., Wu K.K. Regulation of cyclooxygenase-2-gene in cultured endometrial stromal cells by sex steroids. Am. Soc. Reprod. Med. Meeting. 1996; 5. DOI: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(98)00260-x.Langoi D., Pavone M.E., Gurates B. , Chai D., Azleabas A.F., Bulun S.E. Aromatase inhibitor treatment limits progression of peritoneal endometriosis in baboons. Fertility and Sterility. 2012; 99 (3): 656-662.e3. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.11.021.Langoi D., Pavone M.E., Gurates B. , Chai D., Azleabas A.F., Bulun S.E. Aromatase inhibitor treatment limits progression of peritoneal endometriosis in baboons. Fertility and Sterility. 2012; 99 (3): 656-662.e3. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.11.021.Madny E. Efficacy of letrozole in treatment of endometriosis-related pain. Science direct. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2013.04.007.Madny E. Efficacy of letrozole in treatment of endometriosis-related pain. Science direct. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2013.04.007.Noble L.S, Simpson E.R., Johns A. et al. Aromatasae expression in endometriosis. J. Clinic Endocrinol. Metab. 1996; 81: 174-9.Noble L.S, Simpson E.R., Johns A. et al. Aromatasae expression in endometriosis. J. Clinic Endocrinol. Metab. 1996; 81: 174-9.Pavone M.E., Bulun S.E. Aromatase inhibitors for the treatment of endometriosis. Fertility and Sterility. 2012; 98 (6): 1370-1379. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.08.053.Pavone M.E., Bulun S.E. Aromatase inhibitors for the treatment of endometriosis. Fertility and Sterility. 2012; 98 (6): 1370-1379. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.08.053.Sambrook Joseph, Russell David W. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. The Quarterly Review of Biology. 2001; 76 (3): 348-349. DOI: https://doi.org/10.1086/394015.Sambrook Joseph, Russell David W. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. The Quarterly Review of Biology. 2001; 76 (3): 348-349. DOI: https://doi.org/10.1086/394015.Taylor N.R., Hummelshoj L., Stratton P., Vercellini P. Pain and endometriosis: Etiology, impact, and therapeutics. Middle East Fertility Society Journal. 2012; 17 (4): 221-225. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2012.09.002.Taylor N.R., Hummelshoj L., Stratton P., Vercellini P. Pain and endometriosis: Etiology, impact, and therapeutics. Middle East Fertility Society Journal. 2012; 17 (4): 221-225. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2012.09.002

The authors declare that there are no conflicts of interest present.