akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2025.708akusherstvo-2642Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe role of C3 and C4 complement components in postmenopausal vulvovaginal atrophy with a different clinical historyРоль компонентов С3 и С4 системы комплемента при вульвовагинальной атрофии в постменопаузе с различным клиническим анамнезомhttps://orcid.org/0009-0005-1775-9923ГридасоваО. С.GridasovaO. S.

Гридасова Ольга Сергеевна

115191 Москва, ул. 3-я Рощинская, д. 6

Olga S. Gridasova, MD

6 3-ya Rozhinskaya Str., Moscow 115191

olga_s@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7456-2386СолоповаА. Г.SolopovaA. G.

Солопова Антонина Григорьевна, д.м.н., проф.

Scopus Author ID: 6505479504. WoS ResearcherID: Q-1385-2015

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Antonina G. Solopova, MD, Dr Sci Med, Prof. 

 

https://orcid.org/0000-0002-0725-9686ХизроеваД. Х.KhizroevaJ. Kh.

Хизроева Джамиля Хизриевна, д.м.н., проф.

Scopus Author ID: 57194547147. WoS ResearcherID: F-8384-2017

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Jamilya Kh. Khizroeva, Dr Sci Med, Prof. 

Scopus Author ID: 57194547147. WoS ResearcherID: F-8384-2017

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048

https://orcid.org/0000-0001-8404-1042БицадзеВ. О.BitsadzeV. O.

Бицадзе Виктория Омаровна, д.м.н., проф., профессор РАН

Scopus Author ID: 6506003478. WoS ResearcherID: F-8409-2017

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Victoria O. Bitsadze, MD, Dr Sci Med, Prof., Professor RAS

Scopus Author ID: 6506003478. WoS ResearcherID: F-8409-2017

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048

https://orcid.org/0000-0003-1115-3144ИвановА. Е.IvanovA. E.

Иванов Александр Евгеньевич, к.м.н.

117152 Москва, Загородное шоссе, 18А, стр. 7

Alexander E. Ivanov, MD, PhD.

18A bldg. 7, Zagorodnoe Shosse, Moscow 117152

https://orcid.org/0000-0002-6619-6179ГалкинВ. Н.GalkinV. N.

Галкин Всеволод Николаевич, д.м.н., проф.

117152 Москва, Загородное шоссе, 18А, стр. 7

Vsevolod N. Galkin, MD, Dr Sci Med, Prof. 

18A bldg. 7, Zagorodnoe Shosse, Moscow 117152

https://orcid.org/0000-0001-7415-4633МакацарияА. Д.MakatsariyaA. D.

Макацария Александр Давидович, д.м.н., проф., академик РАН

Scopus Author ID: 57222220144. WoS ResearcherID: M-5660-2016

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Alexander D. Makatsariya, MD, Dr Sci Med, Prof., Academician of RAS

Scopus Author ID: 57222220144. WoS ResearcherID: M-5660-2016

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048

Клиника «Real Trans Hair»РоссияClinic "Real Trans Hair"Russian FederationФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияSechenov UniversityRussian FederationГБУЗ «Городская клиническая больница имени С.С. Юдина Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияYudin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentRussian Federation202519012026196849–859Copyright © Gridasova O.S., Solopova A.G., Khizroeva J.K., Bitsadze V.O., Ivanov A.E., Galkin V.N., Makatsariya A.D., 20262026Гридасова О.С., Солопова А.Г., Хизроева Д.Х., Бицадзе В.О., Иванов А.Е., Галкин В.Н., Макацария А.Д.Gridasova O.S., Solopova A.G., Khizroeva J.K., Bitsadze V.O., Ivanov A.E., Galkin V.N., Makatsariya A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/2642Introduction

Introduction. Vulvovaginal atrophy (VVA) is characterized by severe hypoestrogenism, impaired microcirculation, chronic inflammation, and decreased mucosal regeneration. In women with a varying clinical history, including applied antitumor treatment, such changes may differ in severity level. Despite that the role for pro-inflammatory cytokines in VVA has been extensively investigated, systemic immuno-inflammatory changes, primarily resulting in complement activation remained understudied.

Aim

Aim: to assess blood serum levels of C3 and C4 complement component levels in postmenopausal women with VVA coupled to clinical history, including various types of antitumor therapy, as well as in women without oncology history and in control group of healthy women.

Materials and Methods

Materials and Methods. A cross-sectional comparative study included five groups of postmenopausal women (n = 215): VVA after radical surgery (n = 52); VVA after chemoradiotherapy (CRT) (n = 27); VVA during antiestrogen therapy (n = 48); VVA without oncology history (n = 53); control group – healthy postmenopausal women (n = 35). The blood serum C3 and C4 levels were quantitated by immunoturbidimetry. The statistical analysis included the Kruskal–Wallis criterion and pairwise intergroup comparisons using the Mann–Whitney criterion with the Bonferroni correction.

Results

Results. In all studied groups C3 and C4 levels were within the reference range, however, they differed significantly between the groups depending on the clinical history. The most prominent intergroup differences were observed in patients after CRT, who had higher C3 (1.62 g/L) and C4 (0.32 g/L) levels compared with control group (1.12 g/L for C3; 0.19 g/L for C4). In antiestrogenic therapy group (group 3) and surgical treatment group (group 1), C3 (1.48 g/L and 1.35 g/L, respectively) and C4 (0.28 g/L and 0.25 g/L, respectively) levels held an intermediate place between CRT group and control group. In women with VVA without oncology history, C3 (1.28 g/L) and C4 (0.23 g/L) levels were comparable to those in control group.

Conclusion

Conclusion. The data obtained evidence about variability of the systemic immuno-inflammatory profile in VVA driven by patient clinical history. Within the framework of the study, changes in C3 and C4 levels reflected general intergroup differences, which, however, remained within the reference range. The results emphasize a need for further research aimed at studying activated complement system components and their clinical significance in VVA.

Введение

Введение. Вульвовагинальная атрофия (ВВА) характеризуется выраженной гипоэстрогенией, нарушением микроциркуляции, хроническим воспалением и сниженной регенерацией слизистой оболочки. У женщин с различным клиническим анамнезом, включая перенесенное противоопухолевое лечение, данные изменения могут иметь неодинаковую степень выраженности. Несмотря на то что роль провоспалительных цитокинов при ВВА активно изучается, системные иммуновоспалительные изменения, в частности активация комплемента, изучены недостаточно.

Цель

Цель: оценить содержание компонентов C3 и C4 системы комплемента в сыворотке крови у женщин с ВВА в постменопаузе в зависимости от клинического анамнеза, включая различные виды противоопухолевой терапии, а также у женщин без онкологического анамнеза и в контрольной группе здоровых женщин.

Материалы и методы

Материалы и методы. В поперечное сравнительное исследование были включены 215 женщин, распределенных на 5 групп: ВВА после хирургического лечения (n = 52); ВВА после химиолучевой терапии (ХЛТ) (n = 27); ВВА на фоне антиэстрогенной терапии (n = 48); ВВА без онкологического анамнеза (n = 53); контроль – здоровые постменопаузальные женщины (n = 35). Уровни C3 и C4 в сыворотке крови определяли методом иммунотурбидиметрии. Статистический анализ включал критерий Краскела–Уоллиса и попарные межгрупповые сравнения с использованием критерия Манна–Уитни с поправкой Бонферрони.

Результаты

Результаты. Уровни C3 и C4 во всех исследуемых группах находились в пределах референсных значений, однако статистически значимо различались между группами в зависимости от клинического анамнеза. Наиболее выраженные межгрупповые различия наблюдались у пациенток после ХЛТ, у которых регистрировались более высокие значения C3 (1,62 ± 0,25 г/л) и C4 (0,32 ± 0,07 г/л) по сравнению с контрольной группой (1,12 ± 0,18 г/л для С3; 0,19 ± 0,04 г/л для С4). В группе антиэстрогенной терапии (группа 3) и хирургического лечения (группа 1) значения C3 (1,48 ± 0,23 г/л и 1,35 ± 0,22 г/л, соответственно) и C4 (0,28 ± 0,06 г/л и 0,25 ± 0,06 г/л, соответственно) занимали промежуточное положение между показателями в группе ХЛТ и в контрольной группе. У женщин с ВВА без онкологического анамнеза уровни C3 (1,28 ± 0,20 г/л) и C4 (0,23 ± 0,05 г/л) были сопоставимы с контрольной группой.

Заключение

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о вариабельности системного иммуновоспалительного профиля при ВВА в зависимости от клинического анамнеза. В рамках данного исследования изменения уровней C3 и C4 отражали общие межгрупповые различия, оставаясь в пределах референсных значений. Результаты подчеркивают необходимость дальнейших исследований, направленных на изучение активированных компонентов системы комплемента и их клинической значимости при ВВА.

вульвовагинальная атрофияВВАсистема комплементаC3C4химиолучевая терапияХЛТантиэстрогенная терапияпостменопаузаvulvovaginal atrophyVVAcomplement systemC3C4chemoradiotherapyCRTantiestrogen therapypostmenopauseReferencesCox P., Panay N. Vulvovaginal atrophy in women after cancer. Climacteric. 2019;22(6):565–71. https://doi.org/10.1080/13697137.2019.1643180.Cox P., Panay N. Vulvovaginal atrophy in women after cancer. Climacteric. 2019;22(6):565–71. https://doi.org/10.1080/13697137.2019.1643180.Ампилогова Д.М., Солопова А.Г., Блинов Д.В. и др. Эффективность реабилитации при вульвовагинальной атрофии. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2024;17(2):200–11. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.258.Ampilogova D.М., Solopova А.G., Blinov D.V. et al. The effectiveness of rehabilitation in vulvovaginal atrophy. [Effektivnost' reabilitacii pri vul'vovaginal'noj atrofii]. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2024;17(2):200–11. (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.258.Воробьев А.В., Гаджиева А.Б., Сон Е.А. Влияние реабилитационной программы на уровень магния у женщин с вульвовагинальной атрофией в хирургической менопаузе. Реабилитология. 2024;2(4):336–43. https://doi.org/10.17749/2949-5873/rehabil.2024.25.Vorobev A.V., Hajiyeva A.B., Son E.A. Effect of a rehabilitation program on magnesium levels in women with vulvovaginal atrophy in surgical menopause. [Vliyanie reabilitacionnoj programmy na uroven' magniya u zhenshchin s vul'vovaginal'noj atrofiej v hirurgicheskoj menopauze]. Journal of Medical Rehabilitation. 2024;2(4):336–43. (In Russ.). https:// doi.org/10.17749/2949-5873/rehabil.2024.25.Гридасова О.С., Солопова А.Г., Румянцева Е.И. и др. Современные подходы к лечению вульвовагинальной атрофии у женщин с гинекологическим раком и раком молочных желез. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2025;18(2):284–93. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2025.314.Gridasova O.S., Solopova A.G., Rumyantseva E.I. et al. Current approaches to the treatment of vulvovaginal atrophy in women with gynecological and breast cancer. [Sovremennye podhody k lecheniyu vul'vovaginal'noj atrofii u zhenshchin s ginekologicheskim rakom i rakom molochnyh zhelez]. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2025;18(2):284–293. (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2025.314.Shifren J.L., Gass M.L.; NAMS Recommendations for Clinical Care of Midlife Women Working Group. The North American Menopause Society recommendations for clinical care of midlife women. Menopause. 2014;21(10):1038–62. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000319.Shifren J.L., Gass M.L.; NAMS Recommendations for Clinical Care of Midlife Women Working Group. The North American Menopause Society recommendations for clinical care of midlife women. Menopause. 2014;21(10):1038–62. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000319.Pérez-López F.R., Phillips N., Vieira-Baptista P. et al. Management of postmenopausal vulvovaginal atrophy: recommendations of the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease. Gynecol Endocrinol. 2021;37(8):746–52. https://doi.org/10.1080/09513590.2021.1943346.Pérez-López F.R., Phillips N., Vieira-Baptista P. et al. Management of postmenopausal vulvovaginal atrophy: recommendations of the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease. Gynecol Endocrinol. 2021;37(8):746–52. https://doi.org/10.1080/09513590.2021.1943346.Cucinella L., Tiranini L., Cassani C. et al. Genitourinary syndrome of menopause in breast cancer survivors: current perspectives on the role of laser therapy. Int J Womens Health. 2023;15:1261–82. https://doi.org/10.2147/IJWH.S414509.Cucinella L., Tiranini L., Cassani C. et al. Genitourinary syndrome of menopause in breast cancer survivors: current perspectives on the role of laser therapy. Int J Womens Health. 2023;15:1261–82. https://doi.org/10.2147/IJWH.S414509.Walport M.J. Complement. First of two parts. N Engl J Med. 2001;344(14):1058–66. https://doi.org/10.1056/NEJM200104053441406.Walport M.J. Complement. First of two parts. N Engl J Med. 2001;344(14):1058–66. https://doi.org/10.1056/NEJM200104053441406.Blom A.M. The role of complement inhibitors beyond controlling inflammation. J Intern Med. 2017;282(2):116–28. https://doi.org/10.1111/joim.12606.Blom A.M. The role of complement inhibitors beyond controlling inflammation. J Intern Med. 2017;282(2):116–28. https://doi.org/10.1111/joim.12606.Mastellos D.C., Hajishengallis G., Lambris J.D. A guide to complement biology, pathology and therapeutic opportunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(2):118–41. https://doi.org/10.1038/s41577-023-00926-1.Mastellos D.C., Hajishengallis G., Lambris J.D. A guide to complement biology, pathology and therapeutic opportunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(2):118–41. https://doi.org/10.1038/s41577-023-00926-1.de Boer E.C.W., van Mourik A.G., Jongerius I. Therapeutic lessons to be learned from the role of complement regulators as double-edged sword in health and disease. Front Immunol. 2020;11:578069. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.578069.de Boer E.C.W., van Mourik A.G., Jongerius I. Therapeutic lessons to be learned from the role of complement regulators as double-edged sword in health and disease. Front Immunol. 2020;11:578069. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.578069.Speidl W.S., Kastl S.P., Huber K., Wojta J. Complement in atherosclerosis: friend or foe? J Thromb Haemost. 2011;9(3):428–40. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.04172.x.Speidl W.S., Kastl S.P., Huber K., Wojta J. Complement in atherosclerosis: friend or foe? J Thromb Haemost. 2011;9(3):428–40. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.04172.x.Muscari A., Bozzoli C., Puddu G.M. et al. Association of serum C3 levels with the risk of myocardial infarction. Am J Med. 1995;98(4):357–64. https://doi.org/10.1016/S0002-9343(99)80314-3.Muscari A., Bozzoli C., Puddu G.M. et al. Association of serum C3 levels with the risk of myocardial infarction. Am J Med. 1995;98(4):357–64. https://doi.org/10.1016/S0002-9343(99)80314-3.El Khoudary S.R., Chen X., McConnell D. et al. Associations of HDL subclasses and lipid content with complement proteins over the menopause transition: The SWAN HDL ancillary study: HDL and complement proteins in women. J Clin Lipidol. 2022;16(5):649–57. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2022.07.015.El Khoudary S.R., Chen X., McConnell D. et al. Associations of HDL subclasses and lipid content with complement proteins over the menopause transition: The SWAN HDL ancillary study: HDL and complement proteins in women. J Clin Lipidol. 2022;16(5):649–57. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2022.07.015.El Khoudary S.R., Shields K.J., Chen H.Y., Matthews K.A. Menopause, complement, and hemostatic markers in women at midlife: the Study of Women's Health Across the Nation. Atherosclerosis. 2013;231(1):54–8. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2013.08.039.El Khoudary S.R., Shields K.J., Chen H.Y., Matthews K.A. Menopause, complement, and hemostatic markers in women at midlife: the Study of Women's Health Across the Nation. Atherosclerosis. 2013;231(1):54– 8. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2013.08.039.Narutytė R., Žukienė G., Bartkevičienė D. Vulvovaginal atrophy following treatment for oncogynecologic pathologies: etiology, epidemiology, diagnosis, and treatment options. Medicina (Kaunas). 2024;60(10):1584. https://doi.org/10.3390/medicina60101584.Narutytė R., Žukienė G., Bartkevičienė D. Vulvovaginal atrophy following treatment for oncogynecologic pathologies: etiology, epidemiology, diagnosis, and treatment options. Medicina (Kaunas). 2024;60(10):1584. https://doi.org/10.3390/medicina60101584.Surace L., Lysenko V., Fontana A.O. et al. Complement is a central mediator of radiotherapy-induced tumor-specific immunity and clinical response. Immunity. 2015;42(4):767–77. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.03.009.Surace L., Lysenko V., Fontana A.O. et al. Complement is a central mediator of radiotherapy-induced tumor-specific immunity and clinical response. Immunity. 2015;42(4):767–77. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.03.009.Camon C., Garratt M., Correa S.M. Exploring the effects of estrogen deficiency and aging on organismal homeostasis during menopause. Nat Aging. 2024;4(12):1731–44. https://doi.org/10.1038/s43587-024-00767-0.Camon C., Garratt M., Correa S.M. Exploring the effects of estrogen deficiency and aging on organismal homeostasis during menopause. Nat Aging. 2024;4(12):1731–44. https://doi.org/10.1038/s43587-02400767-0.Michaud M., Balardy L., Moulis G. et al. Proinflammatory cytokines, aging, and age-related diseases. J Am Med Dir Assoc. 2013;14(12):877– 82. https://doi.org/10.1016/j.jamda.2013.05.009.Michaud M., Balardy L., Moulis G. et al. Proinflammatory cytokines, aging, and age-related diseases. J Am Med Dir Assoc. 2013;14(12):877– 82. https://doi.org/10.1016/j.jamda.2013.05.009.Khan Q.J., O'Dea A.P., Sharma P. Musculoskeletal adverse events associated with adjuvant aromatase inhibitors. J Oncol. 2010;2010:654348. https://doi.org/10.1155/2010/654348.Khan Q.J., O'Dea A.P., Sharma P. Musculoskeletal adverse events associated with adjuvant aromatase inhibitors. J Oncol. 2010;2010:654348. https://doi.org/10.1155/2010/654348.Rocca W.A., Gazzuola-Rocca L., Smith C.Y. et al. Accelerated accumulation of multimorbidity after bilateral oophorectomy: a population-based cohort study. Mayo Clin Proc. 2016;91(11):1577–89. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.08.002.Rocca W.A., Gazzuola-Rocca L., Smith C.Y. et al. Accelerated accumulation of multimorbidity after bilateral oophorectomy: a population-based cohort study. Mayo Clin Proc. 2016;91(11):1577–89. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.08.002.Santoro N., Epperson C.N., Mathews S.B. Menopausal symptoms and their management. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44(3):497– 515. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2015.05.001.Santoro N., Epperson C.N., Mathews S.B. Menopausal symptoms and their management. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44(3):497– 515. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2015.05.001.Zhuang Y., Lyga J. Inflammaging in skin and other tissues – the roles of complement system and macrophage. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(3):153–61. https://doi.org/10.2174/1871528113666140522112003.Zhuang Y., Lyga J. Inflammaging in skin and other tissues – the roles of complement system and macrophage. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(3):153–61. https://doi.org/10.2174/1871528113666140522112003Wildman R.P., Colvin A.B., Powell L.H. et al. Associations of endogenous sex hormones with the vasculature in menopausal women: the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Menopause. 2008;15(3):414–21. https://doi.org/10.1097/gme.0b013e318154b6f5.Wildman R.P., Colvin A.B., Powell L.H. et al. Associations of endogenous sex hormones with the vasculature in menopausal women: the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Menopause. 2008;15(3):414–21. https://doi.org/10.1097/gme.0b013e318154b6f5.Soysal P., Stubbs B., Lucato P. et al. Inflammation and frailty in the elderly: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2016;31:1–8. https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.08.006. Erratum in: Ageing Res Rev. 2017;35:364–5. https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.12.007.Soysal P., Stubbs B., Lucato P. et al. Inflammation and frailty in the elderly: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2016;31:1–8. https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.08.006. Erratum in: Ageing Res Rev. 2017;35:364–5. https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.12.007.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.