akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2025.664akusherstvo-2548Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИPrognostic role of the vWF/ADAMTS-13 axis in thrombosis risk stratification in gynecologic oncology patientsПрогностическая роль оси vWF/ADAMTS-13 в стратификации риска тромбозов у онкогинекологических больныхhttps://orcid.org/0000-0002-4509-9281ВоробьевА. В.VorobevA. V.

Воробьев Александр Викторович - к.м.н.

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Scopus Author ID 59454666500, Wos ResearcherID F-8804-2017

Alexander V. Vorobev - MD, PhD.

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048

Scopus Author ID 59454666500, Wos ResearcherID F-8804-2017

alvorobev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8404-1042БицадзеВ. О.BitsadzeV. O.

Бицадзе Виктория Омаровна - д.м.н., проф., профессор РАН.

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Scopus Author ID 6506003478, WoS ResearcherID F-8409-2017

Victoria O. Bitsadze - MD, Dr Sci Med, Prof., Professor RAS.

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048

Scopus Author ID 6506003478, WoS ResearcherID F-8409-2017

https://orcid.org/0000-0002-7456-2386СолоповаА. Г.SolopovaA. G.

Солопова Антонина Григорьевна - д.м.н., проф.

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Scopus Author ID 6505479504, WoS ResearcherID Q-1385-2015

Antonina G. Solopova - MD, Dr Sci Med, Prof.

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048

Scopus Author ID 6505479504, WoS ResearcherID Q-1385-2015

https://orcid.org/0000-0002-0725-9686ХизроеваД. Х.KhizroevaJ. Kh.

Хизроева Джамиля Хизриевна - д.м.н., проф.

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Scopus Author ID 57194547147, WoS ResearcherID F-8384-2017

Jamilya Kh. Khizroeva - MD, Dr Sci Med, Prof.

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048

Scopus Author ID 57194547147, WoS ResearcherID F-8384-2017

https://orcid.org/0000-0002-6620-2073УткинД. О.UtkinD. O.

Уткин Дмитрий Олегович - к.м.н.

115446 Москва, Коломенский проезд, д. 4

Dmitry O. Utkin - MD, PhD.

4 Kolomensky Proezd, Moscow 115446

https://orcid.org/0009-0004-8802-3756ОстриковД. О.OstrikovD. О.

Остриков Даниил Олегович.

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Daniil O. Ostrikov.

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048

https://orcid.org/0000-0002-3367-9844БлиновД. В.BlinovD. V.

Блинов Дмитрий Владиславович - к.м.н.

101000 Москва, Лялин переулок, д. 11–13/1; 123056 Москва, 2-я Брестская ул., д. 5, с. 1–1а; Московская область, деревня Голубое, ул. Родниковая, стр. 6, к. 1

Scopus Author ID 6701744871, WoS ResearcherID E-8906-2017

Dmitry V. Blinov - MD, PhD, MBA.

11–13/1 Lyalin Pereulok, Moscow 101000; 5 bldg. 1–1a, 2-ya Brestskaya Str., Moscow 123056; 6 bldg. 1, Rodnikovaya Str., Village Goluboe, Moscow region 141551

Scopus Author ID 6701744871, WoS ResearcherID E-8906-2017

https://orcid.org/0000-0002-9899-9910ГриЖ.-К.GrisJ.-C.

Гри Жан-Кристоф - д.м.н., проф.

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; Франция, 34090 Монпелье, ул. Огюста Бруссоне, д. 163

Scopus Author ID 7005114260, WoS ResearcherID AAA-2923-2019

Jean-Christophe Gris - MD, Dr Sci Med, Prof.

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048; 163 Rue Auguste Broussonnet, Montpellier 34090, France

Scopus Author ID 7005114260, WoS ResearcherID AAA-2923-2019

https://orcid.org/0000-0002-9576-1368ЭлаламиИ.ElalamyI.

Элалами Исмаил - д.м.н., проф.

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; Франция, 75006 Париж, Улица медицинского факультета, д. 12; Франция, 75020 Париж, Китайская улица, д. 4

Scopus Author ID 7003652413, WoS ResearcherID AAC-9695-2019

Ismail Elalamy - MD, Dr Sci Med, Prof.

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048; 12 Rue de l’École de Médecine, Paris 75006, France; 4 Rue de la Chine, Paris 75020, France

Scopus Author ID 7003652413, WoS ResearcherID AAC-9695-2019

https://orcid.org/0000-0003-2316-6348ГеротзиафасГ.GerotziafasG.

Геротзиафас Григориос - д.м.н., проф.

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; Франция, 75006 Париж, Улица медицинского факультета, д. 12; Франция, 75020 Париж, Китайская улица, д. 4

Grigoriоs Gerotziafas - MD, Dr Sci Med, Prof.

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048; 12 Rue de l’École de Médecine, Paris 75006, France; 4 Rue de la Chine, Paris 75020, France

https://orcid.org/0000-0001-7415-4633МакацарияА. Д.MakatsariyaA. D.

Макацария Александр Давидович - д.м.н., проф., академик РАН.

119048 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Scopus Author ID 57222220144, WoS ResearcherID M-5660-2016

Alexander D. Makatsariya - MD, Dr Sci Med, Prof., Academician of RAS.

8 bldg. 2, Trubetskaya Str., Moscow 119048

Scopus Author ID 57222220144, WoS ResearcherID M-5660-2016

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияSechenov UniversityRussian FederationГБУЗ «Городская клиническая больница имени С.С. Юдина Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияYudin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationИнститут Превентивной и Социальной Медицины; АНО ДПО «Московский медико-социальный институт имени Ф.П. Гааза»; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства»РоссияInstitute for Preventive and Social Medicine; Moscow Haass Medical – Social Institute; Federal Scientific and Clinical Center for Medical Rehabilitation and Balneology, Federal Medical-Biological AgencyRussian FederationФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Университет МонпельеРоссияSechenov University; University of MontpellierRussian FederationФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Медицинский Университет Сорбонны; Госпиталь ТенонРоссияSechenov University; Medicine Sorbonne University; Hospital TenonRussian Federation202510092025194476487Copyright © Vorobev A.V., Bitsadze V.O., Solopova A.G., Khizroeva J.K., Utkin D.O., Ostrikov D.О., Blinov D.V., Gris J., Elalamy I., Gerotziafas G., Makatsariya A.D., 20252025Воробьев А.В., Бицадзе В.О., Солопова А.Г., Хизроева Д.Х., Уткин Д.О., Остриков Д.О., Блинов Д.В., Гри Ж., Элалами И., Геротзиафас Г., Макацария А.Д.Vorobev A.V., Bitsadze V.O., Solopova A.G., Khizroeva J.K., Utkin D.O., Ostrikov D.О., Blinov D.V., Gris J., Elalamy I., Gerotziafas G., Makatsariya A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/2548Aim

Aim: to evaluate a prognostic significance for the vWF/ADAMTS-13 (von Willebrand factor/a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif, member 13) ratio as an integral biomarker for stratifying the risk of venous thromboembolic events and for monitoring the effectiveness of prophylactic anticoagulant therapy (АСТ) in gynecologic oncology patients receiving chemotherapy.

Materials and Methods

Materials and Methods. This prospective cohort interventional comparative study included 74 patients with ovarian cancer (OC) or cervical canal adenocarcinoma who were undergoing chemotherapy. The patients were divided into groups depending on whether they had experienced thrombotic complications earlier. Levels of vWF, ADAMTS-13, and the vWF/ADAMTS-13 ratio, as well as D-dimer, were assessed. Laboratory parameters were analyzed before chemotherapy, after 1–2 courses, and during prophylactic ACT. Variation statistics, ROC analysis and the Youden criterion were used to determine the threshold values.

Results

Results. Significant disturbances in vWF/ADAMTS-13 axis parameters were detected in patients with pre-chemotherapy thrombotic history, compared to control group: the ratio reached 1.59–1.65 (p < 0.05), compared to 0.65 in control group. During chemotherapy, such alterations worsened (up to 2.04 in OC patients), accompanied by elevated D-dimer level. Administering prophylactic ACT based on low molecular weight heparin normalized the vWF/ADAMTS-13 axis parameters and decreased D-dimer level, reflecting a reduced prothrombotic potential. The incidence of thrombotic complications upon anticoagulant prophylaxis was twice as low as without it (13 % vs. 25 %). ROC analysis confirmed the high diagnostic significance for the vWF/ADAMTS-13 ratio (AUC = 0.87), with an optimal threshold value of ≥ 1.6 for identifying the high-risk group.

Conclusion

Conclusion. The vWF/ADAMTS-13 ratio is a sensitive, integral marker of hypercoagulability. It allows to justify stratification of thrombotic complication risk and monitor the effectiveness of anticoagulant prophylaxis in gynecologic oncology patients receiving chemotherapy. Including vWF/ADAMTS-13 ratio in clinical algorithms can improve the accuracy to select patients for anticoagulant prophylaxis and facilitate treatment personalization.

Цель

Цель: оценить прогностическую значимость соотношения vWF/ADAMTS-13 (англ. von Willebrand factor/a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif, member 13) как интегрального биомаркера для стратификации риска венозных тромбоэмболических осложнений и мониторинга эффективности профилактической антикоагулянтной терапии (АКТ) у онкогинекологических пациенток, получающих химиотерапию.

Материалы и методы

Материалы и методы. В проспективное когортное интервенционное сравнительное исследование включены 74 пациентки с раком яичников (РЯ) и аденокарциномой цервикального канала, проходящие химиотерапию, разделенные на группы в зависимости от наличия тромботических осложнений в анамнезе. Оценивались уровни vWF и металлопротеазы ADAMTS-13 и их соотношение, а также содержание D-димера. Лабораторные параметры анализировались до начала химиотерапии, после 1–2 курсов и на фоне профилактической АКТ. Использовались методы вариационной статистики, ROC-анализ и критерий Юдена для определения пороговых значений.

Результаты

Результаты. У пациенток с тромботическим анамнезом до начала химиотерапии выявлены значительные нарушения показателей оси vWF/ADAMTS-13 по сравнению с контрольной группой: соотношение достигало 1,59–1,65 при уровне в контрольной группе 0,65 (p < 0,05). На фоне химиотерапии нарушения усугублялись (до 2,04 при РЯ), что сопровождалось ростом содержания D-димера. Назначение профилактической АКТ на основе низкомолекулярного гепарина приводило к нормализации значений оси vWF/ADAMTS-13 и снижению уровня D-димера, что отражало снижение протромботического потенциала. Частота тромботических осложнений на фоне антикоагулянтной профилактики была в 2 раза ниже, чем без профилактики (13 % против 25 %). ROC-анализ подтвердил высокую диагностическую значимость соотношения vWF/ADAMTS-13 (AUC = 0,87) с оптимальным пороговым значением ≥ 1,6 для выделения группы высокого риска.

Заключение

Заключение. Соотношение vWF/ADAMTS-13 является чувствительным интегральным маркером гиперкоагуляционного состояния, позволяющим объективно стратифицировать риск тромботических осложнений и мониторировать эффективность антикоагулянтной профилактики у онкогинекологических пациенток, получающих химиотерапию. Его включение в клинические алгоритмы может повысить точность отбора пациенток для антикоагулянтной профилактики и способствует индивидуализации лечения.

фактор фон ВиллебрандаvWFADAMTS-13соотношение vWF/ADAMTS-13венозные тромбоэмболические осложненияонкогинекологические пациенткихимиотерапияантикоагулянтная терапияАКТэндотелиальная дисфункциягемостазнизкомолекулярные гепариныпрогностический маркертромбопрофилактикаvon Willebrand factorvWFADAMTS-13vWF/ADAMTS-13 ratiovenous thromboembolic eventsgynecologic oncology patientschemotherapyanticoagulant therapyACTendothelial dysfunctionhemostasislow molecular weight heparinsprognostic markerthromboprophylaxisReferencesXu W., Tan X., Li M.L. et al. Von Willebrand factor and hematogenous cancer metastasis under flow. Front Cell Dev Biol. 2024;12:1435718. https://doi.org/10.3389/fcell.2024.1435718.Xu W., Tan X., Li M.L. et al. Von Willebrand factor and hematogenous cancer metastasis under flow. Front Cell Dev Biol. 2024;12:1435718. https://doi.org/10.3389/fcell.2024.1435718.Rayner S.G., Scholl Z., Mandrycky C.J. et al. Endothelial-derived von Willebrand factor accelerates fibrin clotting within engineered microvessels. J Thromb Haemost. 2022;20(7):1627–37. https://doi.org/10.1111/jth.15714.Rayner S.G., Scholl Z., Mandrycky C.J. et al. Endothelial-derived von Willebrand factor accelerates fibrin clotting within engineered microvessels. J Thromb Haemost. 2022;20(7):1627–37. https://doi.org/10.1111/jth.15714.Dong J.F., Moake J.L., Nolasco L. et al. ADAMTS-13 rapidly cleaves newly secreted ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelial surface under flowing conditions. Blood. 20021;100(12):4033–9. https://doi.org/10.1182/blood-2002-05-1401.Dong J.F., Moake J.L., Nolasco L. et al. ADAMTS-13 rapidly cleaves newly secreted ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelial surface under flowing conditions. Blood. 20021;100(12):4033–9. https://doi.org/10.1182/blood-2002-05-1401.Muia J., Zhu J., Gupta G. et al. Allosteric activation of ADAMTS13 by von Willebrand factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(52):18584–9. https://doi.org/10.1073/pnas.1413282112.Muia J., Zhu J., Gupta G. et al. Allosteric activation of ADAMTS13 by von Willebrand factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(52):18584–9. https://doi.org/10.1073/pnas.1413282112.Obermeier H.L., Riedl J., Ay C. et al. The role of ADAMTS-13 and von Willebrand factor in cancer patients: Results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(3):503–14. https://doi.org/10.1002/rth2.12197.Obermeier H.L., Riedl J., Ay C. et al. The role of ADAMTS-13 and von Willebrand factor in cancer patients: Results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(3):503–14. https://doi.org/10.1002/rth2.12197.Colonne C.K., Favaloro E.J., Pasalic L. The intriguing connections between von Willebrand factor, ADAMTS13 and cancer. Healthcare (Basel). 2022;10(3):557. https://doi.org/10.3390/healthcare10030557.Colonne C.K., Favaloro E.J., Pasalic L. The intriguing connections between von Willebrand factor, ADAMTS13 and cancer. Healthcare (Basel). 2022;10(3):557. https://doi.org/10.3390/healthcare10030557.Ayan D., Bozkurt Polat Ş.B., Bayram E. et al. A comparative analysis of the roles of von Willebrand factor and ADAMTS13 in hepatocellular carcinoma: a bioinformatics and microarray-based study. Curr Issues Mol Biol. 202547(4):270. https://doi.org/10.3390/cimb47040270.Ayan D., Bozkurt Polat Ş.B., Bayram E. et al. A comparative analysis of the roles of von Willebrand factor and ADAMTS13 in hepatocellular carcinoma: a bioinformatics and microarray-based study. Curr Issues Mol Biol. 202547(4):270. https://doi.org/10.3390/cimb47040270.Guo R., Yang J., Liu X. et al. Increased von Willebrand factor over decreased ADAMTS-13 activity is associated with poor prognosis in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Lab Anal. 2018;32(1):e22219. https://doi.org/10.1002/jcla.22219.Guo R., Yang J., Liu X. et al. Increased von Willebrand factor over decreased ADAMTS-13 activity is associated with poor prognosis in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Lab Anal. 2018;32(1):e22219. https://doi.org/10.1002/jcla.22219.Turner N.A., Nolasco L., Ruggeri Z.M., Moake J.L. Endothelial cell ADAMTS-13 and VWF: production, release, and VWF string cleavage. Blood. 2009;114(24):5102–11. https://doi.org/10.1182/blood-2009-07-231597.Turner N.A., Nolasco L., Ruggeri Z.M., Moake J.L. Endothelial cell ADAMTS-13 and VWF: production, release, and VWF string cleavage. Blood. 2009;114(24):5102–11. https://doi.org/10.1182/blood-2009-07-231597.Setiawan B., Permatadewi C.O., de Samakto B. et al. Von Willebrand factor:antigen and ADAMTS-13 level, but not soluble P-selectin, are risk factors for the first asymptomatic deep vein thrombosis in cancer patients undergoing chemotherapy. Thromb J. 2020;18(1):33. https://doi.org/10.1186/s12959-020-00247-6.Setiawan B., Permatadewi C.O., de Samakto B. et al. Von Willebrand factor:antigen and ADAMTS-13 level, but not soluble P-selectin, are risk factors for the first asymptomatic deep vein thrombosis in cancer patients undergoing chemotherapy. Thromb J. 2020;18(1):33. https://doi.org/10.1186/s12959-020-00247-6.Pépin M., Kleinjan A., Hajage D. et al. ADAMTS-13 and von Willebrand factor predict venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost. 2016;14(2):306–15. https://doi.org/10.1111/jth.13205.Pépin M., Kleinjan A., Hajage D. et al. ADAMTS-13 and von Willebrand factor predict venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost. 2016;14(2):306–15. https://doi.org/10.1111/jth.13205.Feng Y., Li X., Xiao J. et al. ADAMTS13: more than a regulator of thrombosis. Int J Hematol. 2016;104(5):534–9. https://doi.org/10.1007/s12185-016-2091-2.Feng Y., Li X., Xiao J. et al. ADAMTS13: more than a regulator of thrombosis. Int J Hematol. 2016;104(5):534–9. https://doi.org/10.1007/s12185-016-2091-2.Comerford C., Glavey S., Quinn J., O'Sullivan J.M. The role of VWF/FVIII in thrombosis and cancer progression in multiple myeloma and other hematological malignancies. J Thromb Haemost. 2022;20(8):1766–77. https://doi.org/10.1111/jth.15773.Comerford C., Glavey S., Quinn J., O'Sullivan J.M. The role of VWF/FVIII in thrombosis and cancer progression in multiple myeloma and other hematological malignancies. J Thromb Haemost. 2022;20(8):1766–77. https://doi.org/10.1111/jth.15773.Shahidi M. Thrombosis and von Willebrand Factor. Adv Exp Med Biol. 2017;906:285–306. https://doi.org/10.1007/5584_2016_122.Shahidi M. Thrombosis and von Willebrand Factor. Adv Exp Med Biol. 2017;906:285–306. https://doi.org/10.1007/5584_2016_122.Sasano T., Gonzalez-Delgado R., Muñoz N.M. et al. Podoplanin promotes tumor growth, platelet aggregation, and venous thrombosis in murine models of ovarian cancer. J Thromb Haemost. 2022;20(1):104–14. https://doi.org/10.1111/jth.15544.Sasano T., Gonzalez-Delgado R., Muñoz N.M. et al. Podoplanin promotes tumor growth, platelet aggregation, and venous thrombosis in murine models of ovarian cancer. J Thromb Haemost. 2022;20(1):104–14. https://doi.org/10.1111/jth.15544.Vorobev A., Bitsadze V., Yagubova F. et al. The phenomenon of thrombotic microangiopathy in cancer patients. Int J Mol Sci. 2024;25(16):9055. https://doi.org/10.3390/ijms25169055.Vorobev A., Bitsadze V., Yagubova F. et al. The phenomenon of thrombotic microangiopathy in cancer patients. Int J Mol Sci. 2024;25(16):9055. https://doi.org/10.3390/ijms25169055.Karampinis I., Nowak K., Koett J. et al. Von Willebrand factor in the plasma and in the tumor tissue predicts cancer-associated thrombosis and mortality. Haematologica. 2023;108(1):261–6. https://doi.org/10.3324/haematol.2022.281315.Karampinis I., Nowak K., Koett J. et al. Von Willebrand factor in the plasma and in the tumor tissue predicts cancer-associated thrombosis and mortality. Haematologica. 2023;108(1):261–6. https://doi.org/10.3324/haematol.2022.281315.Mulder F.I., Candeloro M., Kamphuisen P.W. et al.; CAT-prediction collaborators. The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2019;104(6):1277–87. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.209114.Mulder F.I., Candeloro M., Kamphuisen P.W. et al.; CAT-prediction collaborators. The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2019;104(6):1277–87. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.209114.Muñoz Martín A.J., Ortega I., Font C. et al. Multivariable clinical-genetic risk model for predicting venous thromboembolic events in patients with cancer. Br J Cancer. 2018;118(8):1056–61. https://doi.org/10.1038/s41416-018-0027-8.Muñoz Martín A.J., Ortega I., Font C. et al. Multivariable clinical-genetic risk model for predicting venous thromboembolic events in patients with cancer. Br J Cancer. 2018;118(8):1056–61. https://doi.org/10.1038/s41416-018-0027-8.van Es N., Di Nisio M., Cesarman G. et al. Comparison of risk prediction scores for venous thromboembolism in cancer patients: a prospective cohort study. Haematologica. 2017;102(9):1494–501. https://doi.org/10.3324/haematol.2017.169060.van Es N., Di Nisio M., Cesarman G. et al. Comparison of risk prediction scores for venous thromboembolism in cancer patients: a prospective cohort study. Haematologica. 2017;102(9):1494–501. https://doi.org/10.3324/haematol.2017.169060.Dickson K., Koom-Dadzie K., Brito-Dellan N., Escalante C. Risks, diagnosis, and management of recurrent cancer-associated thrombosis (CAT): a narrative review. Support Care Cancer. 2022;30(10):8539–45. https://doi.org/10.1007/s00520-022-07160-w.Dickson K., Koom-Dadzie K., Brito-Dellan N., Escalante C. Risks, diagnosis, and management of recurrent cancer-associated thrombosis (CAT): a narrative review. Support Care Cancer. 2022;30(10):8539–45. https://doi.org/10.1007/s00520-022-07160-w.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.