akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2025.620akusherstvo-2410Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИTaxonomic diversity of the intestinal microbiome landscape and its clinical significance in recurrent pregnancy lossТаксономическое разнообразие микробиомного кишечного ландшафта и его клиническое значение при привычном невынашивании беременностиhttps://orcid.org/0009-0006-8664-027XТормозоваА. В.TormozovaA. V.

Тормозова Арина Викторовна

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Arina V. Tormozova

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0007-7094-1702ЭракаеваА. А.ErakaevaA. A.

Эракаева Альбина Аметовна

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Albina A. Erakaeva

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0000-2930-2342ИбадуллаеваГ. А.IbadullaevaG. A.

Ибадуллаева Гульнар Азизовна

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Gulnar A. Ibadullaeva

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0000-0002-1009-6427ГалатаА. С.GalataA. S.

Галата Анастасия Сергеевна 

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Anastasia S. Galata

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0001-0327-3392АсиновскаяА. С.AsinovskayaA. S.

Асиновская Александра Сергеевна

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Alexandra S. Asinovskaya

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0006-8854-6543КузюраД. Э.KuzyuraD. E.

Кузюра Диана Энверовна

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Diana E. Kuzyura

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0004-8799-8236ЕфремоваК. Н.EfremovaK. N.

Ефремова Кристина Николаевна

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Kristina N. Efremova

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0004-8975-5545ЧосВ. М.ChosV. M.

Чос Валерия Максимовна

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Valeria M. Chos

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0000-9151-9868СварникУ. В.SvarnikU. V.

Сварник Ульяна Владимировна

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Ulyana V. Svarnik

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0005-3054-2630ДьяченкоА. А.DyachenkoA. A.

Дьяченко Алина Александровна

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Alina A. Dyachenko

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0000-0001-7236-9569МавлютоваА. Н.MavlyutovaA. N.

Мавлютова Айше Нариман кызы

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Ayshe N. Mavlyutova

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0002-8383-9970МукосийЛ. А.MukosiyL. A.

Мукосий Людмила Андреевна 

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Lyudmila A. Mukosiy

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0006-6327-4641КарпусьЮ. С.KarpusYu. S.

Карпусь Юлия Сергеевна 

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Yulia S. Karpus

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0009-0007-9587-8762ПирожковаЕ. Д.PirozhkovaE. D.

Пирожкова Евгения Дмитриевна 

117513 Москва, ул. Островитянова, д. 1

Evgeniya D. Pirozhkova

1 Ostrovityanovа Str., Moscow, 117513

https://orcid.org/0009-0006-9160-0416АльбековаФ. А.AlbekovaF. A.

Альбекова Федире Айдэровна 

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7

Fedire A. Albekova

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051

https://orcid.org/0000-0002-1862-6816СорокинаЛ. Е.SorokinaL. E.

Сорокина Лея Евгеньевна 

295051 Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7; 117997 Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Leya E. Sorokina - MD

5/7 Lenin Avenue, Simferopol 295051;  4 Academika Oparina Str., Moscow 117997

leya.sorokina@mail.ruФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»РоссияVernadsky Crimean Federal UniversityRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVernadsky Crimean Federal University; Academician Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation202506072025193360368Copyright © Tormozova A.V., Erakaeva A.A., Ibadullaeva G.A., Galata A.S., Asinovskaya A.S., Kuzyura D.E., Efremova K.N., Chos V.M., Svarnik U.V., Dyachenko A.A., Mavlyutova A.N., Mukosiy L.A., Karpus Y.S., Pirozhkova E.D., Albekova F.A., Sorokina L.E., 20252025Тормозова А.В., Эракаева А.А., Ибадуллаева Г.А., Галата А.С., Асиновская А.С., Кузюра Д.Э., Ефремова К.Н., Чос В.М., Сварник У.В., Дьяченко А.А., Мавлютова А.Н., Мукосий Л.А., Карпусь Ю.С., Пирожкова Е.Д., Альбекова Ф.А., Сорокина Л.Е.Tormozova A.V., Erakaeva A.A., Ibadullaeva G.A., Galata A.S., Asinovskaya A.S., Kuzyura D.E., Efremova K.N., Chos V.M., Svarnik U.V., Dyachenko A.A., Mavlyutova A.N., Mukosiy L.A., Karpus Y.S., Pirozhkova E.D., Albekova F.A., Sorokina L.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/2410Aim

Aim: to study taxonomic diversity of the intestinal microbiome landscape in relation to neuro-immune-humoral biomarkers in patients with recurrent pregnancy loss (RPL).

Materials and Methods

Materials and Methods. A cross-sectional comparative study was conducted by enrolling 55 pregnant women with history of RPL (main group) and 60 women with physiological pregnancy (control group). All women underwent serum tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin (IL) IL-17, cortisol and melatonin levels assessment using enzyme-linked immunosorbent assay. The taxonomic composition of the intestinal microbiota at the birth level was examined using 16S ribosomal RNA gene sequencing. The Chao1, Sobs, and ACE (Abundance Coverage Estimator) indices were used to assess α-diversity of microbial community.

Results

Results. It was found that α-diversity of the bacterial community in patients with RPL was significantly decreased assessed by Chao1 index (p = 0.014). A significant decline in prevalence of the genera Bifidobacterium (p < 0.001), Lаchnоsріra (p = 0.032), Roseburia (p = 0.003), Соррососcus (p = 0.012) was established along with rise in Ruminососсus (p < 0.001) and Кlebsiеllа (p = 0.002) in women with RPL. Moreover, there were observed several significant relations: а positive correlation between abundance of Ruminococcus bacteria and TNF-α level (r = 0.49; p = 0.003), a negative correlation between abundance of Bifidobacterium and IL-17 (r = –0.54; p = 0.001), abundance of Lachnospira and cortisol level (r = –0.46; p = 0.002), as well as abundance of Coprococcus and melatonin level in blood serum (r = –0.58; p = 0.028).

Conclusion

Conclusion. It was found out that patients with RPL are characterized by dysbiotic changes in the microbiome landscape. The statistically significant correlations between some microbiota representatives and neuro-immune-humoral biomarkers suggest that dysbiotic alterations in the intestine may be involved in developing immune disorders and dysregulation of the pineal-pituitary-adrenal axis underlying RPL pathogenesis.

Цель

Цель: изучение таксономического разнообразия микробиомного кишечного ландшафта во взаимосвязи с нейро-иммунно-гуморальными биомаркерами у пациенток с привычным невынашиванием беременности (ПНБ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено одномоментное сравнительное исследование с участием 55 беременных с ПНБ в анамнезе (основная группа) и 60 женщинами с физиологически протекающей беременностью (контрольная группа). Всем женщинам производили оценку сывороточных уровней фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), интерлейкина (англ. interleukin, IL) IL-17, кортизола и мелатонина с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Изучение таксономического состава кишечной микробиоты на уровне родов проводили методом секвенирования гена 16S рибосомальной РНК. Для оценки α-разнообразия сообщества использовали индексы Chao1, число обнаруженных таксонов (± SD; Sobs ) и показатель, демонстрирующий реальное количество таксонов (англ. Abundance Coverage Estimator, ACE).

Результаты

Результаты. Зафиксировано значимое снижение α-разнообразия бактериального сообщества у пациенток с ПНБ по данным индекса Chao1 (p = 0,014). Установлено значимое уменьшение представленности родов Bifidоbасtеrium (р < 0,001), Lаchnоsрirа (р = 0,032), Rоsеburiа (р = 0,003), Сорrососсus (р = 0,012) на фоне повышения Ruminоcоссus (р < 0,001) и Кlеbsiеllа (р = 0,002) у женщин с ПНБ. Выявлена положительная корреляция между численностью бактерий Ruminococcus и уровнем TNF-α (r = 0,49; p = 0,003), отрицательная корреляция между количеством Bifidobacterium и IL-17 (r= –0,54; p = 0,001), численностью Lachnospira и содержанием кортизола (r = –0,46; p = 0,002), а также представленностью Coprococcus и уровнем мелатонина в сыворотке крови (r = –0,58; p = 0,028).

Заключение

Заключение. Для пациенток с ПНБ характерны дисбиотические изменения микробиомного ландшафта. Обнаруженные статистически значимые корреляции некоторых представителей микробиоты с нейро-иммунно-гуморальными биомаркерами указывают на вовлеченность дисбиотических изменений кишечника в развитие иммунных нарушений и дисрегуляцию эпифизарно-гипофизарно-надпочечниковой оси, лежащих в основе патогенеза ПНБ.

привычное невынашивание беременностиПНБмикробиота кишечниканейро-иммунно-гуморальные биомаркерыrecurrent pregnancy lossRPLintestinal microbiotaneuro-immune-humoral biomarkersАвторы заявляют об отсутствии финансовой поддержкиReferencesКлинические рекомендации – Выкидыш (самопроизвольный аборт) – 2021-2022-2023 (19.01.2023). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2023. 25 с. Режим доступа: https://disuria.ru/_ld/12/1232_kr21O02O05MZ.pdf. [Дата обращения: 20.05.2024].Clinical guidelines – Miscarriage (spontaneous abortion) – 2021-2022-2023 (19.01.2023). [Klinicheskie rekomendacii – Vykidysh (samoproizvol'nyj abort) – 2021-2022-2023 (19.01.2023)]. Moscow: Ministerstvo zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii, 2023. 25 p. (In Russ.). Available at: https://disuria.ru/_ld/12/1232_kr21O02O05MZ.pdf. [Accessed: 20.05.2024].Полушкина Е.С., Шмаков Р.Г. Роль дидрогестерона в привычном невынашивании беменности. Медицинский совет. 2020;(3):74–7. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-3-74-77.Polushkina E.S., Shmakov R.G. The role of dydrogesterone in habitual miscarriage. [Rol' didrogesterona v privychnom nevynashivanii beremennosti]. Medicinskij sovet. 2020;(3):74–7. (In Russ.). https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-3-74-77.Григушкина Е.В., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю. и др. Патогенетические аспекты привычного невынашивания беременности. Вестник Ивановской государственной медицинской академии. 2021;26(2):30–6. https://doi.org/10.52246/1606-8157_2021_26_2_30.Grigushkina E.V., Malyshkina A.I., Sotnikova N.Yu. et al. Pathogenetic aspects of habitual miscarriage. [Patogeneticheskie aspekty privychnogo nevynashivaniya beremennosti]. Vestnik Ivanovskoj gosudarstvennoj medicinskoj akademii. 2021;26(2):30–6. (In Russ.). https://doi.org/10.52246/1606-8157_2021_26_2_30.Dai F.-F., Hu M., Zhang Y.-W. et al. TNF-α/anti-TNF-α drugs and its effect on pregnancy outcomes. Expert Rev Mol Med. 2022;24:e26. https://doi.org/10.1017/erm.2022.18.Dai F.-F., Hu M., Zhang Y.-W. et al. TNF-α/anti-TNF-α drugs and its effect on pregnancy outcomes. Expert Rev Mol Med. 2022;24:e26. https://doi.org/10.1017/erm.2022.18.Saifi B., Rezaee S.A., Tajik N. et al. Th17 cells and related cytokines in unexplained recurrent spontaneous miscarriage at the implantation window. Reprod Biomed Online. 2014;29(4):481–9. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.06.008.Saifi B., Rezaee S.A., Tajik N. et al. Th17 cells and related cytokines in unexplained recurrent spontaneous miscarriage at the implantation window. Reprod Biomed Online. 2014;29(4):481–9. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.06.008.Piccinni M.P., Raghupathy R., Saito S., Szekeres-Bartho J. Cytokines, hormones and cellular regulatory mechanisms favoring successful reproduction. Front Immunol. 2021;12:717808. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.717808.Piccinni M.P., Raghupathy R., Saito S., Szekeres-Bartho J. Cytokines, hormones and cellular regulatory mechanisms favoring successful reproduction. Front Immunol. 2021;12:717808. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.717808.Yang S.-L, Tan H.-X., Niu T.-T. et al. Kynurenine promotes the cytotoxicity of NK cells through aryl hydrocarbon receptor in early pregnancy. J Reprod Immunol. 2021;143:103270. https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103270.Yang S.-L, Tan H.-X., Niu T.-T. et al. Kynurenine promotes the cytotoxicity of NK cells through aryl hydrocarbon receptor in early pregnancy. J Reprod Immunol. 2021;143:103270. https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103270.Sha J., Liu F., Zhai J. et al. Alteration of Th17 and Foxp3+ regulatory T cells in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion before and after the therapy of hCG combined with immunoglobulin. Exp Ther Med. 2017;14(2):1114–18. https://doi.org/10.3892/etm.2017.4574.Sha J., Liu F., Zhai J. et al. Alteration of Th17 and Foxp3+ regulatory T cells in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion before and after the therapy of hCG combined with immunoglobulin. Exp Ther Med. 2017;14(2):1114–18. https://doi.org/10.3892/etm.2017.4574.Sheng J.A., Bales N.J., Myers S.A. et al. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis: development, programming actions of hormones, and maternal-fetal interactions. Front Behav Neurosci. 2021;14:601939. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2020.601939.Sheng J.A., Bales N.J., Myers S.A. et al. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis: development, programming actions of hormones, and maternal-fetal interactions. Front Behav Neurosci. 2021;14:601939. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2020.601939.McCarthy R., Jungheim E.S, Fay J.C. et al. Riding the rhythm of melatonin through pregnancy to deliver on time. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;13(10):616. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00616.McCarthy R., Jungheim E.S, Fay J.C. et al. Riding the rhythm of melatonin through pregnancy to deliver on time. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;13(10):616. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00616.Nepomnaschy P.A., Welch K.B., McConnell D.S. et al. Cortisol levels and very early pregnancy loss in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(10):3938–42. https://doi.org/10.1073/pnas.0511183103.Nepomnaschy P.A., Welch K.B., McConnell D.S. et al. Cortisol levels and very early pregnancy loss in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(10):3938–42. https://doi.org/10.1073/pnas.0511183103.Palmer K.T., Bonzini M., Harris E.C. et al. Work activities and risk of prematurity, low birthweight and pre-eclampsia: an updated review with meta-analysis. Occup Environ Med. 2013;70(4):213–22. https://doi.org/10.1136/oemed-2012-101032.Palmer K.T., Bonzini M., Harris E.C. et al. Work activities and risk of prematurity, low birthweight and pre-eclampsia: an updated review with meta-analysis. Occup Environ Med. 2013;70(4):213–22. https://doi.org/10.1136/oemed-2012-101032.Kisanga E.P., Tang Z., Guller S., Whirledge S. Glucocorticoid signaling regulates cell invasion and migration in the human first-trimester trophoblast cell line Sw.71. Am J Reprod Immunol. 2018;80(1):e12974. https://doi.org/10.1111/aji.12974.Kisanga E.P., Tang Z., Guller S., Whirledge S. Glucocorticoid signaling regulates cell invasion and migration in the human first-trimester trophoblast cell line Sw.71. Am J Reprod Immunol. 2018;80(1):e12974. https://doi.org/10.1111/aji.12974.Húngaro T.G.R., Gregnani M.F., Alves-Silva T. et al. Cortisol dose-dependently impairs migration and tube-like formation in a trophoblast cell line and modulates inflammatory and angiogenic genes. Biomedicines. 2021;9(8):980. https://doi.org/10.3390/biomedicines9080980.Húngaro T.G.R., Gregnani M.F., Alves-Silva T. et al. Cortisol dose-dependently impairs migration and tube-like formation in a trophoblast cell line and modulates inflammatory and angiogenic genes. Biomedicines. 2021;9(8):980. https://doi.org/10.3390/biomedicines9080980.Sandyk R., Anastasiadis P.G., Anninos P.A., Tsagas N. The pineal gland and spontaneous abortions: Implications for therapy with melatonin and magnetic field. Int J Neurosci. 1992;62(3–4):243–50. https://doi.org/10.3109/00207459108999775.Sandyk R., Anastasiadis P.G., Anninos P.A., Tsagas N. The pineal gland and spontaneous abortions: Implications for therapy with melatonin and magnetic field. Int J Neurosci. 1992;62(3–4):243–50. https://doi.org/10.3109/00207459108999775.Jin M., Li D., Ji R. et al. Changes in gut microorganism in patients with positive immune antibody-associated recurrent abortion. Biomed Res Int. 2020;2020:4673250. https://doi.org/10.1155/2020/4673250.Jin M., Li D., Ji R. et al. Changes in gut microorganism in patients with positive immune antibody-associated recurrent abortion. Biomed Res Int. 2020;2020:4673250. https://doi.org/10.1155/2020/4673250.Cui Y., Zou L., Ye Q. et al. Gut microbiota composition and functional prediction in recurrent spontaneous abortion. Research Square. 2021;1:1–22. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-906730/v1.Cui Y., Zou L., Ye Q. et al. Gut microbiota composition and functional prediction in recurrent spontaneous abortion. Research Square. 2021;1:1–22. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-906730/v1.Liu Y., Chen H., Feng L., Zhang J. Interactions between gut microbiota and metabolites modulate cytokine network imbalances in women with unexplained miscarriage. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021;7(1):24. https://doi.org/10.1038/s41522-021-00199-3.Liu Y., Chen H., Feng L., Zhang J. Interactions between gut microbiota and metabolites modulate cytokine network imbalances in women with unexplained miscarriage. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021;7(1):24. https://doi.org/10.1038/s41522-021-00199-3.Henke M.T, Kenny D.J., Cassilly C.D. et al. Ruminococcus gnavus, a member of the human gut microbiome associated with Crohn’s disease, produces an inflammatory polysaccharide. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(26):12672–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1904099116.Henke M.T, Kenny D.J., Cassilly C.D. et al. Ruminococcus gnavus, a member of the human gut microbiome associated with Crohn’s disease, produces an inflammatory polysaccharide. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(26):12672–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1904099116.Bromberg J.S., Hittle L, Xiong Y. et al. Gut microbiota-dependent modulation of innate immunity and lymph node remodeling affects cardiac allograft outcomes. JCI Insight. 2018;3(19):e121045. https://doi.org/10.1172/jci.insight.1210452672–12677.Bromberg J.S., Hittle L, Xiong Y. et al. Gut microbiota-dependent modulation of innate immunity and lymph node remodeling affects cardiac allograft outcomes. JCI Insight. 2018;3(19):e121045. https://doi.org/10.1172/jci.insight.1210452672–12677.Ziegler D.R., Herman J.P. Neurocircuitry of stress integration: anatomical pathways regulating the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis of the rat. Integr Comp Biol. 2002;42(3):541–51. https://doi.org/10.1093/icb/42.3.541.Ziegler D.R., Herman J.P. Neurocircuitry of stress integration: anatomical pathways regulating the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis of the rat. Integr Comp Biol. 2002;42(3):541–51. https://doi.org/10.1093/icb/42.3.541.Поросюк М.В., Клементьев Д.Д., Ходов Н.А. и др. Изменения микробиоты кишечника у больных ювенильным идиопатическим артритом. Вестник РГМУ. 2022;(6):13–9. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2022.060.Porosyuk M.V., Klementyev D.D., Khodov N.A. et al. Gut microbiota alterations in patients with juvenile idiopathic arthritis. [Izmeneniya mikrobioty kishechnika u bol'nyh yuvenil'nym idiopaticheskim artritom]. Vestnik RGMU. 2022;(6):13–9. (In Russ.). https://doi.org/10.24075/vrgmu.2022.060.Huang X., Qiu Y., Gao Y. et al. Gut microbiota mediate melatonin signalling in association with type 2 diabetes. Diabetologia. 2022;65(10):1627–41. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05747-w.Huang X., Qiu Y., Gao Y. et al. Gut microbiota mediate melatonin signalling in association with type 2 diabetes. Diabetologia. 2022;65(10):1627–41. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05747-w.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.