akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.441akusherstvo-1869Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИMolecular-genetic study of SMN1 and SMN2 genes associated with spinal muscular atrophy in individuals with infertility prior to in vitro fertilizationМолекулярно-генетическое исследование ассоциированных со спинальной мышечной атрофией генов SMN1 и SMN2 у лиц с бесплодием, направленных на проведение экстракорпорального оплодотворенияhttps://orcid.org/0000-0003-2797-1926КудрявцеваЕ. В.KudryavtsevaE. V.

Кудрявцева Елена Владимировна – д.м.н., зав. Центральной научно-исследовательской лабораторией ФГБОУ ВО «Уральский ГМУ» МЗРФ; научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», Екатеринбург, Россия; врач-генетик отделения медико-генетического консультирования ГАУЗ СО «Клинико-диагностический центр "Охрана здоровья матери и ребенка"».

620028 Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; 620026 Екатеринбург, ул. Карла Маркса, д. 22А; 620067 Екатеринбург, ул. Флотская, д. 52

Elena V. Kudryavtseva – МD, Dr Sci Med, Head of the Central Research Laboratory, Ural SМU; Researcher, Laboratory of Molecular Genetic Research, IMCT; Geneticist, Department of Medical Genetic Counseling, Clinical Diagnostic Center "Maternal and Child Health Care".

3 Repina Str., Ekaterinburg 620028; 22A Karl Marks Str., Ekaterinburg, 620026; 52 Flotskaya Str., Ekaterinburg 620067

elenavladpopova@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0003-3888-4294ЛагутинаО. В.LagutinaO. V.

Лагутина Ольга Викторовна – научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований.

620026 Екатеринбург, ул. Карла Маркса, д. 22А; 620067 Екатеринбург, ул. Флотская, д. 52

Olga V. Lagutina – МD, Researcher, Laboratory of Molecular Genetic Research, IMCT; Biologist, Molecular Diagnostic Laboratory, Clinical Diagnostic Center "Maternal and Child Health Care".

22A Karl Marks Str., Ekaterinburg, 620026; 52 Flotskaya Str., Ekaterinburg 620067

https://orcid.org/0000-0001-8640-8418КовалевВ. В.KovalevV. V.

Ковалёв Владислав Викторович – д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии, трансфузиологии.

620028 Екатеринбург, ул. Репина, д. 3

Vladislav V. Kovalev – MD, Dr Sci Med, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Transfusiology, Ural SМU.

3 Repina Str., Ekaterinburg 620028

https://orcid.org/0000-0001-5614-5944ДерябинаС. С.DeryabinaS. S.

Дерябина Светлана Степановна – к.б.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии, трасфузиологии ФГБОУ ВО «Уральский ГМУ» МЗРФ; научный сотрудник ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»; зав. лабораторией молекулярной диагностики ГАУЗ СО «Клинико-диагностический центр "Охрана здоровья матери и ребенка"».

620028 Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; 620026 Екатеринбург, ул. Карла Маркса, д. 22А; 620067 Екатеринбург, ул. Флотская, д. 52

Svetlana S. Deryabina – MD, PhD (Biology), Assistant, Department of Obstetrics and Gynecology, Transfusiology, Ural SМU; Researcher, IMCT; Head of Molecular Diagnostics Laboratory, Clinical Diagnostic Center "Maternal and Child Health Care".

3 Repina Str., Ekaterinburg 620028; 22A Karl Marks Str., Ekaterinburg, 620026; 52 Flotskaya Str., Ekaterinburg 620067

https://orcid.org/0009-0007-4247-1555ЗахароваИ. А.ZakharovaI. A.

Захарова Илона Александровна – ординатор.

620028 Екатеринбург, ул. Репина, д. 3

Ilona A. Zakharova – MD, Clinical Resident.

3 Repina Str., Ekaterinburg 620028

https://orcid.org/0009-0006-4737-7042ЧерепенниковаА. Ю.CherepennikovaA. Yu.

Черепенникова Алёна Юрьевна – ординатор.

620028 Екатеринбург, ул. Репина, д. 3

Alena Yu. Cherepennikova – MD, Clinical Resident.

3 Repina Str., Ekaterinburg 620028

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»; ГАУЗ СО «Клинико-диагностический центр "Охрана здоровья матери и ребенка"»РоссияUral State Medical University, Health Ministry of Russian Federation; Institute of Medical Cell Technologies; Clinical Diagnostic Center "Maternal and Child Health Care"Russian FederationГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»; ГАУЗ СО «Клинико-диагностический центр "Охрана здоровья матери и ребенка"»РоссияInstitute of Medical Cell Technologies; Clinical Diagnostic Center "Maternal and Child Health Care"Russian FederationФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияUral State Medical University, Health Ministry of Russian FederationRussian Federation202303012024176707717Copyright © Kudryavtseva E.V., Lagutina O.V., Kovalev V.V., Deryabina S.S., Zakharova I.A., Cherepennikova A.Y., 20242024Кудрявцева Е.В., Лагутина О.В., Ковалев В.В., Дерябина С.С., Захарова И.А., Черепенникова А.Ю.Kudryavtseva E.V., Lagutina O.V., Kovalev V.V., Deryabina S.S., Zakharova I.A., Cherepennikova A.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/1869Introduction

Introduction. The rate of infertile couples comprises 17–24 % and tends to increase, with more of them turning to assisted reproductive technologies (ART). In case a required result is achieved, future parents-to-be prepare for birth of a healthy child in the family, but each couple may face a birth of offspring with severe genetic disorders including spinal muscular atrophy (SMA).

Aim

Aim: to access a carriage rate for SMN1 gene exon 7 deletion associated with SMA and SMN2 gene copy number in married couples planning childbirth using in vitro fertilization (IVF).

Materials and Methods

Materials and Methods. There were enrolled 170 couples (340 subjects) suffering from infertility and referred for IVF in the Sverdlovsk region (SR) of Russia. The search for deletions/duplications in the SMN1 and SMN2 genes was carried out by quantitatively analyzing number of gene copies using the SALSA MLPA Probemix P460 commercial kit (MRC-Holland, the Netherlands). The Hardy–Weinberg ratio was used to calculate estimated rate of homozygous carriers with SMN1 deletions in the next generation.

Results

Results. Among 340 patients, a deletion of exon 7 in the SMN1 gene (one copy out of two) was found in 9 individuals (3 males and 6 females) unrelated to marital relations. Thus, only 9 out of 340 examined subjects carry such gene mutation associated with SMA, with total rate of carriage comprised 2.65 % (1/38). Given the number of IVF procedures performed in SR, it may be assumed that the probability for birth of a sick child in such couple comprises at least 1:6410. A number of patients had SMN1 gene duplications – 9 (5.29 %) males and 4 (2.35 %) females baring 3 copies of the SMN1 gene. In addition, the majority of study participants (54 %) turned out to have 3 copies of the SMN2 gene.

Conclusion

Conclusion. The rate of SMA carriage in married couples planning a pregnancy with aid of ART corresponds to the general population reaching 1:38 level. It is believed necessary that all couples entering the IVF program should be examined for carriage of SMN1 gene mutations to assess SMA risk in offspring.

Введение

Введение. Частота бесплодного брака составляет 17–24 % и имеет тенденцию к увеличению. С каждым годом все больше бесплодных пар обращаются к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ). Если результат достигнут, будущие родители готовятся к появлению в семье здорового ребенка, но каждая пара может столкнуться с рождением потомства с тяжелым генетическим заболеванием. Одним из таких заболеваний является спинальная мышечная атрофия (СМА).

Цель

Цель: оценить частоту носительства делеции 7-го экзона в гене SMN1, ассоциированного со СМА, и количество копий гена SMN2 в супружеских парах, планирующих деторождение с помощью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование вошли 170 супружеских пар (340 человек), страдающих бесплодием и направленных на проведение ЭКО в Свердловской области (СО) Российской Федерации. Проводился поиск делеций/дупликаций в генах SMN1 и SMN2 количественным анализом числа копий генов с использованием коммерческого набора SALSA MLPA Probemix P460 (MRC-Holland, Нидерланды). Для расчета предполагаемой частоты гомозиготных носителей делеций SMN1 в следующем поколении использовалось соотношение Харди–Вайнберга.

Результаты

Результаты. Среди 340 пациентов делеция 7 экзона гена SMN1 (наличие одной копии из двух) обнаружена у 9 человек (3 мужчин и 6 женщин), не состоящих в супружеских отношениях между собой. Таким образом, всего 9 из 340 обследованных являются носителями мутации, ассоциированной с СМА, суммарная частота носительства составила 2,65 % (1/38). Учитывая количество проводимых в СО процедур ЭКО, можно предположить, что вероятность рождения больного ребенка в такой паре составляет не менее 1:6410. У ряда пациентов были выявлены дупликации в гене SMN1 – 9 (5,29 %) мужчин и 4 (2,35 %) женщины имели по 3 копии гена SMN1. Также было исследовано количества копий гена SMN2. Большинство участников исследования (54 %) имели 3 копии гена.

Заключение

Заключение. Частота носительства СМА у супружеских пар, планирующих беременность с применением ВРТ, соответствует общепопуляционной и составляет 1:38 человек. Считаем необходимым, чтобы все супружеские пары, вступающие в программу ЭКО, были обследованы на носительство мутаций в гене SMN1 для определения риска наличия заболевания у потомства.

вспомогательные репродуктивные технологииВРТспинальная мышечная атрофияСМАэкстракорпоральное оплодотворениеЭКОген SMN1ген SMN2преконцепционная подготовканеонатальный скринингнаследственные заболеванияassisted reproductive technologiesARTspinal muscular atrophySMAin vitro fertilizationIVFSMN1 geneSMN2 genepreconception preparationneonatal screeninghereditary diseasesReferencesInhorn M.C., Patrizio P. Infertility around the globe: new thinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century. Hum Reprod Update. 2015;21(4):411–26. https://doi.org/10.1093/humupd/dmv016.Inhorn M.C., Patrizio P. Infertility around the globe: new thinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century. Hum Reprod Update. 2015;21(4):411–26. https://doi.org/10.1093/humupd/dmv016.Клинические рекомендации – Женское бесплодие – 2021-2022-2023 (24.06.2021). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. 50 с. Режим доступа: https://moniiag.ru/wp-content/uploads/2019/07/Klinicheskie-rekomendatsii.-ZHenskoe-besplodie.pdf. [Дата обращения: 11.06.2023].Clinical guidelines – Female infertility – 2021-2022-2023 (24.06.2021). [Klinicheskie rekomendacii – Zhenskoe besplodie – 2021-2022-2023 (24.06.2021)]. Moscow: Ministerstvo zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii, 2021. 50 p. (In Russ.). Available at: https://moniiag.ru/wp-content/uploads/2019/07/Klinicheskie-rekomendatsii.-ZHenskoebesplodie.pdf. [Accessed: 11.06.2023].Регистр ВРТ. Отчет за 2020 год. Российская ассоциация репродукции человека, 2020. 56 c. Режим доступа: https://rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrVRT_2020.pdf. [Дата обращения: 11.06.2023].VRT register. 2020 report. [Registr VRT. Otchet za 2020 god]. Rossijskaya associaciya reprodukcii cheloveka, 2020. 56 p. (In Russ.). Available at: https://rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrVRT_2020.pdf. [Accessed: 11.06.2023].Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. Проксимальная спинальная мышечная атрофия типов I–IV: особенности молекулярно генетической диагностики. Нервно-мышечные болезни. 2013;(3):27–31. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2013-0-3-27-31.Zabnenkova V.V., Dadali E.L., Polyakov A.V. Proximal spinal muscular atrophy types I-IV: Specific features of molecular genetic diagnosis. [Proksimal'naya spinal'naya myshechnaya atrofiya tipov I–IV: osobennosti molekulyarno-geneticheskoj diagnostiki]. Nervno-myshechnye bolezni. 2013;(3):27–31. (In Russ.). https://doi.org/10.17650/2222-8721-2013-03-27-31.Lunn M.R., Wang C.H. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120–33. https://doi.org/10.1016/S01406736(08)60921-6.Lunn M.R., Wang C.H. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120–33. https://doi.org/10.1016/S01406736(08)60921-6.Prior T.W., Leach M.E., Finanger E. Spinal muscular atrophy. GeneReviews®. National Library of Medicine, 2020. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/. [Дата обращения: 11.06.2023].Prior T.W., Leach M.E., Finanger E. Spinal muscular atrophy. GeneReviews®. National Library of Medicine, 2020. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/. [Accessed: 11.06.2023].Маретина М.А., Киселев А.В., Ильина А.В. и др. Современные тенденции в диагностике, скрининге и лечении спинальной мышечной атрофии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2022;77(2):87–96. https://doi.org/10.15690/vramn1768.Maretina M.A., Kiselev A.V., Ilyina A.V. et al. Current trends in the diagnosis, screening and treatment of spinal muscle atrophy. [Sovremennye tendencii v diagnostike, skrininge i lechenii spinal'noj myshechnoj atrofii]. Vestnik Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2022;77(2):87–96. (In Russ.). https://doi.org/10.15690/vramn1768.Scriven P.N. Combining PGT-A with PGT-M risks trying to do too much. J Assist Reprod Genet. 2022;39(9):2015–8. https://doi.org/10.1007/s10815-022-02519-8.Scriven P.N. Combining PGT-A with PGT-M risks trying to do too much. J Assist Reprod Genet. 2022;39(9):2015–8. https://doi.org/10.1007/s10815-022-02519-8.Vill K., Blaschek A., Schara U. et al. Spinal muscular atrophy: Time for newborn screening? Nervenarzt. 2017;88(120:1358–66. (In German). https://doi.org/10.1007/s00115-017-0447-3.Vill K., Blaschek A., Schara U. et al. Spinal muscular atrophy: Time for newborn screening? Nervenarzt. 2017;88(120:1358–66. (In German). https://doi.org/10.1007/s00115-017-0447-3.Гузева В.И., Иванов Д.О., Петренко Ю.В. и др. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q. Методическое пособие для врачей. СПб.: СПбГПМУ, 2021. 20 с.Guzeva V.I., Ivanov D.O., Petrenko Yu.V. et al. Proximal spinal muscular atrophy 5q. Methodological guide for doctors. [Proksimal'naya spinal'naya myshechnaya atrofiya 5q. Metodicheskoe posobie dlya vrachej]. St. Petersburg: SPbGPMU, 2021. 20 p. (In Russ.).Zabnenkova V.V., Dadali E.L., Spiridonova M.G. et al. Spinal muscular atrophy carrier frequency in Russian Federation. In: Proceedings of American Society of Human Genetics (ASHG). Annual Meeting, 2016. 2476W. https://doi.org/10.13140/RG.2.2.16245.60642.Zabnenkova V.V., Dadali E.L., Spiridonova M.G. et al. Spinal muscular atrophy carrier frequency in Russian Federation. In: Proceedings of American Society of Human Genetics (ASHG). Annual Meeting, 2016. 2476W. https://doi.org/10.13140/RG.2.2.16245.60642.Sugarman E.A., Nagan N., Zhu H. et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012;20(1):27–32. https://doi.org/10.1038/ejhg.2011.134.Sugarman E.A., Nagan N., Zhu H. et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012;20(1):27–32. https://doi.org/10.1038/ejhg.2011.134.Ceylan A.C., Erdem H.B., Şahin İ., Agarwal M. SMN1 gene copy number analysis for spinal muscular atrophy (SMA) in a Turkish cohort by CODESEQ technology, an integrated solution for detection of SMN1 and SMN2 copy numbers and the “2+0” genotype. Neurol Sci. 2020;41:2575–84. https://doi.org/10.1007/s10072-020-04365-x.Ceylan A.C., Erdem H.B., Şahin İ., Agarwal M. SMN1 gene copy number analysis for spinal muscular atrophy (SMA) in a Turkish cohort by CODESEQ technology, an integrated solution for detection of SMN1 and SMN2 copy numbers and the “2+0” genotype. Neurol Sci. 2020;41:2575–84. https://doi.org/10.1007/s10072-020-04365-x.Carré A., Empey C. Review of spinal muscular atrophy (SMA) for prenatal and pediatric genetic counselors. J Genet Couns. 2016;25(1):32–43. https://doi.org/10.1007/s10897-015-9859-z.Carré A., Empey C. Review of spinal muscular atrophy (SMA) for prenatal and pediatric genetic counselors. J Genet Couns. 2016;25(1):32–43. https://doi.org/10.1007/s10897-015-9859-z.Плаксина А.Н., Ковтун О.П., Николаева Е.Б. Вспомогательные репродуктивные технологии: анализ достигнутых результатов и поиск новых решений (обзор литературы). Уральский медицинский журнал. 2017;(5):20–6.Plaxina A.N., Kovtun O.P., Nikolaeva E.B. Assisted reproductive technologies: analysis of the results achieved and the search for new solutions (review of literature). [Vspomogatel'nye reproduktivnye tekhnologii: analiz dostignutyh rezul'tatov i poisk novyh reshenij (obzor literatury)]. Ural'skij medicinskij zhurnal. 2017;(5):20–6. (In Russ.).Gates A., Terry S.F., Bonhomme N. Expanded carrier screening and its implications on genetic testing protocols. Genet Test Mol Biomarkers. 2016;20(11):643–4. https://doi.org/10.1089/gtmb.2016.29023.sjt.Gates A., Terry S.F., Bonhomme N. Expanded carrier screening and its implications on genetic testing protocols. Genet Test Mol Biomarkers. 2016;20(11):643–4. https://doi.org/10.1089/gtmb.2016.29023.sjt.Committee Opinion No. 690: Carrier Screening in the Age of Genomic Medicine. Obstet Gynecol. 2017;129(3):e35–40. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000001951.Committee Opinion No. 690: Carrier Screening in the Age of Genomic Medicine. Obstet Gynecol. 2017;129(3):e35–40. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000001951.Волобуев А.Н., Давыдкин И.Л., Колсанов А.В., Кудлай Д.А. Математические аспекты генетики. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 176 c. https://doi.org/10.33029/9704-5890-7-MAG-2020-1-176.Volobuev A.N., Davydkin I.L., Kolsanov A.V., Kudlay D.A. Mathematical aspects of genetics. [Matematicheskie aspekty genetiki]. Moscow: GEOTAR-Media, 2020. 176 p. (In Russ.). https://doi.org/10.33029/97045890-7-MAG-2020-1-176.Hendrickson B.C., Donohoe C., Akmaev V.R. et al. Differences in SMN1 allele frequencies among ethnic groups within North America. J Med Genet. 2009;46(9):641–4. https://doi.org/10.1136/jmg.2009.066969.Hendrickson B.C., Donohoe C., Akmaev V.R. et al. Differences in SMN1 allele frequencies among ethnic groups within North America. J Med Genet. 2009;46(9):641–4. https://doi.org/10.1136/jmg.2009.066969.Gillingwater T.H. Counting the cost of spinal muscular atrophy. J Med Econ. 2016;19(8):827–8. https://doi.org/10.1080/13696998.2016.1202833.Gillingwater T.H. Counting the cost of spinal muscular atrophy. J Med Econ. 2016;19(8):827–8. https://doi.org/10.1080/13696998.2016.1202833.Невмержицкая К.С., Сапего Е.Ю., Морозова Д.А. Краткосрочная безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у 10 пациентов со спинальной мышечной атрофией: когортное исследование. Вопросы современной педиатрии. 2021;20(6s):589–94. https://doi.org/10.15690/vsp.v20i6S.2367.Nevmerzhitskaya K.S., Sapego E.Yu., Morozova D.A. Short-term safety and efficacy of onasemnogene abeparvovec in 10 patients with spinal muscular atrophy: cohort study. [Kratkosrochnaya bezopasnost' i effektivnost' onasemnogen abeparvoveka u 10 pacientov so spinal'noj myshechnoj atrofiej: kogortnoe issledovanie]. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2021;20(6s):589–94. (In Russ.). https://doi.org/10.15690/vsp.v20i6S.2367.Droege M., Sproule D., Arjunji R. et al. Economic burden of spinal muscular atrophy in the United States: a contemporary assessment. J Med Econ. 2020;23(1):70–9. https://doi.org/10.1080/13696998.2019.1646263.Droege M., Sproule D., Arjunji R. et al. Economic burden of spinal muscular atrophy in the United States: a contemporary assessment. J Med Econ. 2020;23(1):70–9. https://doi.org/10.1080/13696998.2019.1646263.Armstrong E.P., Malone D.C., Yeh W.-S. et al. The economic burden of spinal muscular atrophy. J Med Econ. 2016;19(8):822–6. https://doi.org/10.1080/13696998.2016.1198355.Armstrong E.P., Malone D.C., Yeh W.-S. et al. The economic burden of spinal muscular atrophy. J Med Econ. 2016;19(8):822–6. https://doi.org/10.1080/13696998.2016.1198355.Колбин А.С., Влодавец Д.В., Курылев А.А. и др. Анализ социально-экономического бремени спинальной мышечной атрофии в Российской Федерации. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(4):337–54. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.068.Kolbin A.S., Vlodavets D.V., Kurylev A.A. et al. The social-economic burden of spinal muscular atrophy in Russia. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020;13(4):337–54. (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.068.Национальный проект «Демография». Режим доступа: https://mintrud.gov.ru/ministry/programms/demography. [Дата обращения: 11.06.2023].National project "Demography". [Nacional'nyj proekt «Demografiya»]. (In Russ.). Available at: https://mintrud.gov.ru/ministry/programms/demography. [Accessed: 11.06.2023].Butchbach M.E.R. Genomic variability in the survival motor neuron genes (SMN1 and SMN2): Implications for spinal muscular atrophy phenotype and therapeutics development. Int J Mol Sci. 2021;22(15):7896. https://doi.org/10.3390/ijms22157896.Butchbach M.E.R. Genomic variability in the survival motor neuron genes (SMN1 and SMN2): Implications for spinal muscular atrophy phenotype and therapeutics development. Int J Mol Sci. 2021;22(15):7896. https://doi.org/10.3390/ijms22157896.Клинические рекомендации. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2023. 117 c. Режим доступа: https://amg-genetics.ru/pdf/2023/kr_sma_2023.pdf. [Дата обращения: 11.06.2023].Clinical guidelines. Proximal spinal muscular atrophy 5q. [Klinicheskie rekomendacii. Proksimal'naya spinal'naya myshechnaya atrofiya 5q]. Moscow: Ministerstvo zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii, 2023. 117 p. (In Russ.). Available at: https://amg-genetics.ru/pdf/2023/kr_sma_2023.pdf. [Accessed: 11.06.2023].Rouzier C., Chaussenot A., Paquis-Flucklinger V. Molecular diagnosis and genetic counseling for spinal muscular atrophy (SMA). Arch Pediatr. 2020;27(7S):9–14. https://doi.org/10.1016/S0929-693X(20)30270-0.Rouzier C., Chaussenot A., Paquis-Flucklinger V. Molecular diagnosis and genetic counseling for spinal muscular atrophy (SMA). Arch Pediatr. 2020;27(7S):9–14. https://doi.org/10.1016/S0929-693X(20)30270-0.Blauw H.M., Barnes C.P., van Vught P.W.J. et al. SMN1 gene duplications are associated with sporadic ALS. Neurology. 2012;78(11):776–80. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318249f697.Blauw H.M., Barnes C.P., van Vught P.W.J. et al. SMN1 gene duplications are associated with sporadic ALS. Neurology. 2012;78(11):776–80. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318249f697.Kuźma-Kozakiewicz M., Jędrzejowska M., Kaźmierczak B. SMN1 gene duplications are more frequent in patients with progressive muscular atrophy. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013;14(5–6):457–62. https://doi.org/10.3109/21678421.2013.771367.Kuźma-Kozakiewicz M., Jędrzejowska M., Kaźmierczak B. SMN1 gene duplications are more frequent in patients with progressive muscular atrophy. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013;14(5– 6):457–62. https://doi.org/10.3109/21678421.2013.771367.Wang X.-.B, Cui N.-H., Gao J.-J. et al. SMN1 duplications contribute to sporadic amyotrophic lateral sclerosis susceptibility: evidence from a meta-analysis. J Neurol Sci. 2014;340(1–2):63–8. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.02.026.Wang X.-.B, Cui N.-H., Gao J.-J. et al. SMN1 duplications contribute to sporadic amyotrophic lateral sclerosis susceptibility: evidence from a meta-analysis. J Neurol Sci. 2014;340(1–2):63–8. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.02.026.Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3–23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prohorchuk E.B. et al. Guidelines for the interpretation of human DNA sequence data obtained by massive parallel sequencing (MPS) methods (Edition 2018, Version 2). [Rukovodstvo po interpretacii dannyh posledovatel'nosti DNK cheloveka, poluchennyh metodami massovogo parallel'nogo sekvenirovaniya (MPS) (redakciya 2018, versiya 2)]. Medicinskaya genetika. 2019;18(2):3–23. (In Russ.). https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.Ar Rochmah M., Awano H., Awaya T. et al. Spinal muscular atrophy carriers with two SMN1 copies. Brain Dev. 2017;39(10):851–60. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2017.06.002.Ar Rochmah M., Awano H., Awaya T. et al. Spinal muscular atrophy carriers with two SMN1 copies. Brain Dev. 2017;39(10):851–60. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2017.06.002.Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Артемьева С.Б. и др. Точковые мутации в гене SMN1 у больных проксимальной спинальной мышечной атрофией I–IV типа, имеющих одну копию гена SMN1. Генетика. 2015;51(9):1075–82. https://doi.org/10.7868/S0016675815080123.Zabnenkova V.V., Dadali E.L., Artemieva S.B. et al. SMN1 gene point mutations in type I–IV proximal spinal muscular atrophy patients with a single copy of SMN1. [Tochkovye mutacii v gene SMN1 u bol'nyh proksimal'noj spinal'noj myshechnoj atrofiej I–IV tipa, imeyushchih odnu kopiyu gena SMN1]. Genetika. 2015;51(9):1075–82. (In Russ.). https://doi.org/10.7868/S0016675815080123.Theodorou L., Nicolaou P., Koutsou P. et al. Genetic findings of Cypriot spinal muscular atrophy patients. Neurol Sci. 2015;36(10):1829–34. https://doi.org/10.1007/s10072-015-2263-5.Theodorou L., Nicolaou P., Koutsou P. et al. Genetic findings of Cypriot spinal muscular atrophy patients. Neurol Sci. 2015;36(10):1829–34. https://doi.org/10.1007/s10072-015-2263-5.Souček .P, Réblová K., Kramárek M. et al. High-throughput analysis revealed mutations’ diverging effects on SMN1 exon 7 splicing. RNA Biol. 2019;16(10):1364–76. https://doi.org/10.1080/15476286.2019.1630796.Souček .P, Réblová K., Kramárek M. et al. High-throughput analysis revealed mutations’ diverging effects on SMN1 exon 7 splicing. RNA Biol. 2019;16(10):1364–76. https://doi.org/10.1080/15476286.2019.1630796.Sneha P., Zenith T.U., Abu Habib U.S. et al. Impact of missense mutations in survival motor neuron protein (SMN1) leading to Spinal Muscular Atrophy (SMA): A computational approach. Metab Brain Dis. 2018;33(6):1823–34. https://doi.org/10.1007/s11011-018-0285-4.Sneha P., Zenith T.U., Abu Habib U.S. et al. Impact of missense mutations in survival motor neuron protein (SMN1) leading to Spinal Muscular Atrophy (SMA): A computational approach. Metab Brain Dis. 2018;33(6):1823–34. https://doi.org/10.1007/s11011-018-0285-4.Ganji H., Nouri N., Salehi M. et al. Detection of intragenic SMN1 mutations in spinal muscular atrophy patients with a single copy of SMN1. J Child Neurol. 2015;30(5):558–62. https://doi.org/10.1177/0883073814521297.Ganji H., Nouri N., Salehi M. et al. Detection of intragenic SMN1 mutations in spinal muscular atrophy patients with a single copy of SMN1. J Child Neurol. 2015;30(5):558–62. https://doi.org/10.1177/0883073814521297.Zhao X., Wang Y., Mei S. et al. Identification of two novel SMN1 point mutations associated with a very severe SMA-I phenotype. Eur J Med Genet. 2020;63(9):104006. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2020.104006.Zhao X., Wang Y., Mei S. et al. Identification of two novel SMN1 point mutations associated with a very severe SMA-I phenotype. Eur J Med Genet. 2020;63(9):104006. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2020.104006.Wijaya Y.O.S., Ar Rohmah M., Niba E.T.E. et al. Phenotypes of SMA patients retaining SMN1 with intragenic mutation. Brain Dev. 2021;43(7):745–58. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2021.03.006.Wijaya Y.O.S., Ar Rohmah M., Niba E.T.E. et al. Phenotypes of SMA patients retaining SMN1 with intragenic mutation. Brain Dev. 2021;43(7):745–58. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2021.03.006.Кудрявцева Е.В. Философские, медицинские и юридические аспекты репродуктивной генетики. Уральский медицинский журнал. 2018;(13):54–7. https://doi.org/10.25694/URMJ.2018.13.46.Kudryavtseva E.V. Philosophical, medical and legal aspects of reproductive genetics. [Filosofskie, medicinskie i yuridicheskie aspekty reproduktivnoj genetiki]. Ural'skij medicinskij zhurnal. 2018;(13):54–7. (In Russ.). https://doi.org/10.25694/URMJ.2018.13.46.Ижевская В.Л., Баранова Е.Е. Информированное согласие при генетическом тестировании и скрининге. Медицинская генетика. 2022;21(4):16–24. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.04.16-24.Izhevskaya V.L., Baranova E.E. Informed consent for genetic testing and screening. [Informirovannoe soglasie pri geneticheskom testirovanii i skrininge]. Medicinskaya genetika. 2022;21(4):16–24. (In Russ.). https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.04.16-24.Михальчук К.А., Забненкова В.В., Щагина О.А., Поляков А.В. Спектр минорных вариантов локуса SMN. Медицинская генетика. 2022;21(10):19–22. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.10.19-22.Mikhalchuk K.A., Zabnenkova V.V., Shchagina O.A., Polyakov A.V. Minor variants spectrum of the SMN locus. [Spektr minornyh variantov lokusa SMN]. Medicinskaya genetika. 2022;21(10):19–22. (In Russ.). https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.10.19-22.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.