Aim

akusherstvo

Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Акушерство, Гинекология и Репродукция

2313-73472500-3194

IRBIS LLC

10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.455

akusherstvo-1814

Research Article

ОRIGINAL ARTICLES

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Features of gene polymorphism associations linked with sex hormone binding globulin level and breast cancer of various molecular biological subtypes

Особенности ассоциаций полиморфизма генов, связанных с уровнем белка, транспортирующего половые гормоны, с раком молочной железы различных молекулярно-биологических подтипов

https://orcid.org/0009-0002-0689-4917

Пасенов

К. Н.

Pasenov

K. N.

Пасенов Константин Николаевич – аспирант кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института.

308015 Белгород, ул. Победы, д. 85

Konstantin N. Pasenov – MD, Postgraduate Student, Department of Medical and Biological Disciplines, Medical Institute.

85 Pobedy Str., Belgorod 308015

https://orcid.org/0000-0002-5652-0166

Пономаренко

И. В.

Ponomarenko

I. V.

Пономаренко Ирина Васильевна – д.м.н., доцент кафедры медико-биологических дисциплин. Scopus Author ID: 57190225823

308015 Белгород, ул. Победы, д. 85

Irina V. Ponomarenko – MD, Dr Med Sci, Associate Professor, Department of Medical and Biological Disciplines, Medical Institute, Scopus Author ID: 57190225823.

85 Pobedy Str., Belgorod 308015

https://orcid.org/0000-0003-1254-6134

Чурносов

М. И.

Churnosov

M. I.

Чурносов Михаил Иванович – д.м.н., профессор, зав. кафедрой медико-биологических дисциплин. Scopus Author ID: 6601948788

308015 Белгород, ул. Победы, д. 85

Mikhail I. Churnosov – MD, Dr Med Sci, Professor, Head of the Department of Medical and Biological Disciplines, Medical Institute, Scopus Author ID: 6601948788.

85 Pobedy Str., Belgorod 308015

churnosov@bsu.edu.ru

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»РоссияBelgorod National Research UniversityRussian Federation

2023

04012023

176729739

2024

Пасенов К.Н., Пономаренко И.В., Чурносов М.И.

Pasenov K.N., Ponomarenko I.V., Churnosov M.I.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.gynecology.su/jour/article/view/1814

Aim

Aim: to identify specific associations between genes polymorphism associated with sex hormone-binding globulin (SHBG) level and breast cancer (BC) of various molecular biological subtypes.

Materials and Methods

Materials and Methods. The retrospective comparative study was conducted using specimens collected from 261 patients with BC of two molecular biological subtypes – luminal A/B (n = 153) and triple negative (n = 108) as well as 1140 women in control group. All study participants (n = 1401) underwent a molecular genetic study of four single nucleotide polymorphism (SNP) loci, which showed a relationship with circulating SHBG level in previously conducted genome-wide association study (GWAS): rs12150660 SHBG, rs10454142 PPP1R21, rs780093 GCKR, rs17496332 PRMT6.

Results

Results. The analysis revealed an association between SHBG SNP candidate genes and a BC risk in patients with luminal A/B subtypes and lacked significant associations between the loci assessed and triple negative BC subtype. CC female genotype of rs10454142 PPP1R21 increased a risk of luminal A/B subtypes BC by more than 2-fold (recessive model [CC vs. TC+TT]; odds ratio = 2.07; 95 % confidence interval = 1.14–3.77; p = 0.017; pperm = 0.018). This SNP is localized in functionally "significant" regions of the genome (enhancers/active enhancers, promoters/active promoters) and affects methylation level in several hepatocyte DNA sites [cg15846641 (chr2:48541264)].

Conclusion

Conclusion. The genetic variant rs10454142 PPP1R21 is associated with the risk of developing ВС luminal A/B subtypes, but not with ВС triple negative subtype.

Цель

Цель: установить особенности ассоциаций полиморфизма генов, связанных с уровнем белка, связывающего половые гормоны (англ. sex hormone-binding globulin, SHBG), с раком молочной железы (РМЖ) различных молекулярно-биологических подтипов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Выполнено ретроспективное сравнительное исследование с участием 1401 женщины: выборка была представлена 261 больной РМЖ с двумя молекулярно-биологическими подтипами опухоли – люминальными А/В (n = 153) и тройным негативным (n = 108); в контрольную группу вошли 1140 женщин. Всем обследованным выполнено молекулярно-генетическое исследование четырех однонуклеотидных полиморфных локусов (англ. single nucleotide polymorphism, SNP), показавшим связь с концентрацией циркулирующего SHBG в организме в ранее проведенных полногеномных исследованиях (англ. genome-wide association study, GWAS): rs12150660 SHBG, rs10454142 PPP1R21, rs780093 GCKR, rs17496332 PRMT6.

Результаты

Результаты. Проведенный анализ показал ассоциации SNP генов-кандидатов SHBG с риском РМЖ у пациенток с люминальными А/В подтипами и отсутствие статистически значимых связей изучаемых локусов с заболеванием у больных с тройным негативным подтипом. Наличие у женщины генотипа СС rs10454142 PPP1R21 более чем в 2 раза повышало риск возникновения РМЖ люминальных А/В подтипов (рецессивная модель [СС vs. TС+TT]; отношение шансов = 2,07; 95 % доверительный интервал = 1,14–3,77; p = 0,017; pperm = 0,018). Данный SNP локализуется в функционально «значимых» участках генома (энхансеры/активные энхансеры, промоторы/активные промоторы) и влияет на уровень метилирования ряда участков ДНК [cg15846641 (chr2:48541264)] в гепатоцитах.

Заключение

Заключение. Генетический вариант rs10454142 PPP1R21 ассоциирован с риском развития РМЖ люминальных А/В подтипов и не связан с возникновением заболевания тройного негативного подтипа.

рак молочной железыРМЖлюминальные А/В подтипыполиморфизмrs10454142ассоциации

breast cancerBCluminal A/B subtypespolymorphismrs10454142associations

Авторы заявляют об отсутствии финансовой поддержки

The authors declare no funding

References1

Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/11/zlokachestvennyenovoobrazovaniya-v-rossii-v-2021-g_zabolevaemost-i-smertnost.pdf. [Дата обращения: 10.09.2023].

Malignant neoplasms in Russia in 2021 (morbidity and mortality). Eds. A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova. [Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2021 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Pod red. A.D. Kaprina, V.V. Starinskogo, A.O. Shahzadovoj]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gercena – filial FGBU «NMIC radiologii» Minzdrava Rossii, 2022. 252 p. (In Russ). Available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/11/zlokachestvennye-novoobrazovaniya-vrossii-v-2021-g_zabolevaemost-i-smertnost.pdf. [Accessed: 10.09.2023].

Giaquinto A.N., Sung H., Miller K.D. et al. Breast Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(6):524–41. https://doi.org/10.3322/caac.21754.

Breast cancer. World Health Organization, 2023. Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer. [Дата обращения: 10.09.2023].

Breast cancer. World Health Organization, 2023. Available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer. [Accessed: 10.09.2023].

Möller S., Mucci L.A., Harris J.R. et al. The heritability of breast cancer among women in the Nordic Twin Study of Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(1):145–50. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-15-0913.

Mucci L.A., Hjelmborg J.B., Harris J.R. et al.; Nordic Twin Study of Cancer (NorTwinCan) Collaboration. Familial risk and heritability of cancer among twins in Nordic Countries. JAMA. 2016;315(1):68–76. https://doi.org/10.1001/jama.2015.17703.

Mucci L.A., Hjelmborg J.B., Harris J.R. et al. Familial risk and heritability of cancer among twins in Nordic Countries. JAMA. 2016;315(1):68–76. https://doi.org/10.1001/jama.2015.17703.

Michailidou K., Lindström S., Dennis J. et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature. 2017;551(7678):92–4. https://doi.org/10.1038/nature24284.

Adedokun B., Du Z., Gao G. et al. Cross-ancestry GWAS meta-analysis identifies six breast cancer loci in African and European ancestry women. Nat Commun. 2021;12(1):4198. https://doi.org/10.1038/s41467-02124327-x.

Lilyquist J., Ruddy K.J., Vachon C.M., Couch F.J. Common genetic variation and breast cancer risk – past, present, and future. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018;27(4):380–94. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-17-1144.

Павлова Н.В., Орлова В.С., Батлуцкая И.В. и др. Роль высокопенетрантных мутаций в генах BRCA1 и CHEK2 в характере ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с раком молочной железы. Научные результаты биомедицинских исследований. 2022;8(2):180–97. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-4.

Pavlova N.V., Orlova V.S., Batlutskaya I.V. et al. The role of highly penetrant mutations in BRCA1 and CHEK2 genes in the pattern of associations of matrix metalloproteinase gene polymorphisms with breast cancer. [Rol' vysokopenetrantnyh mutacij v genah BRCA1 i CHEK2 v haraktere associacij polimorfizma genov matriksnyh metalloproteinaz s rakom molochnoj zhelezy]. Research Results in Biomedicine. 2022;8(2):180–97. (In Russ.). https://doi.org/10.18413/2658-6533-20228-2-0-4.

Nyante S.J., Gammon M.D., Kaufman J.S. et al. Genetic variation in estrogen and progesterone pathway genes and breast cancer risk: an exploration of tumor subtype-specific effects. Cancer Causes Control. 2015;26(1):121–31. https://doi.org/10.1007/s10552-014-0491-2.

Tin S.T., Reeves G.K., Key T.J. Endogenous hormones and risk of invasive breast cancer in pre- and post-menopausal women: findings from the UK Biobank. Br J Cancer. 2021;125(1):126–34. https://doi.org/10.1038/s41416-021-01392-z.

Arthur R.S., Xue X., Rohan T.E. Prediagnostic circulating levels of sex steroid hormones and SHBG in relation to risk of ductal carcinoma in situ of the breast among UK women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2020;29(5):1058–66. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1302.

Tang S.N., Zuber V., Tsilidis K.K. Identifying and ranking causal biochemical biomarkers for breast cancer: a Mendelian randomisation study. BMC Med. 2022;20(1):457. https://doi.org/10.1186/s12916-02202660-2.

Chen F., Wen W., Long J. et al. Mendelian randomization analyses of 23 known and suspected risk factors and biomarkers for breast cancer overall and by molecular subtypes. Int J Cancer. 2022;151(3):372–80. https://doi.org/10.1002/ijc.34026.

Drummond A.E., Swain C.T.V., Brown K.A. et al. Linking physical activity to breast cancer via sex steroid hormones, Part 2: The effect of sex steroid hormones on breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2022;31(1):28–37. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-21-0438.

Dimou N.L., Papadimitriou N., Gill D. et al. Sex hormone binding globulin and risk of breast cancer: a Mendelian randomization study. Int J Epidemiol. 2019;48(3):807–16. https://doi.org/10.1093/ije/dyz107.

Cui Y., Shu X.O., Cai Q. et al. Association of breast cancer risk with a common functional polymorphism (Asp327Asn) in the sex hormonebinding globulin gene. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(5):1096–101. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-04-0721.

Thompson D.J., Healey C.S., Baynes C. et al. Identification of common variants in the SHBG gene affecting sex hormone-binding globulin levels and breast cancer risk in postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(12):3490–8. https://doi.org/10.1158/10559965.EPI-08-0734.

Dunning A.M., Dowsett M., Healey C.S. et al. Polymorphisms associated with circulating sex hormone levels in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 2004;96(12):936–45. https://doi.org/10.1093/jnci/djh167.

Pan Z., Fu Z., Song Q. et al. Genetic polymorphisms and haplotype of hormone-related genes are associated with the risk of breast cancer in Chinese women. Genet Mol Res. 2016;15(2). https://doi.org/10.4238/gmr.15028640.

Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Golovchenko O.V. et al. Genetic factors of hysteromyoma. Res J Med Sci. 2015;9(4):182–5. https://doi.org/10.36478/rjmsci.2015.182.185.

Головченко И.О. Генетические детерминанты уровня половых гормонов у больных эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):5–21. https://doi.org/10.18413/2658-65332023-9-1-0-1.

Golovchenko I.O. Genetic determinants of sex hormone levels in endometriosis patients. [Geneticheskie determinanty urovnya polovyh gormonov u bol'nyh endometriozom]. Research Results in Biomedicine. 2023;9(1):5–21. (In Russ.). https://doi.org/10.18413/2658-6533-2023-91-0-1.

Клинические рекомендации – Рак молочной железы – 2021-20222023 (20.01.2023). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. 94 с. Режим доступа: http://disuria.ru/_ld/12/1279_kr21D05C50MZ.pdf. [Дата обращения: 10.09.2023].

Clinical guidelines – Breast cancer – 2021-2022-2023 (20.01.2023). [Klinicheskie rekomendacii – Rak molochnoj zhelezy – 2021-2022-2023 (20.01.2023)]. Moscow: Ministerstvo zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii, 2021. 94 p. (In Russ.). Available at: http://disuria.ru/_ ld/12/1279_kr21D05C50MZ.pdf. [Accessed: 10.09.2023].

Coviello A.D., Haring R., Wellons M. et al. A genome-wide association meta-analysis of circulating sex hormone-binding globulin reveals multiple Loci implicated in sex steroid hormone regulation. PLoS Genet. 2012;8(7):e1002805. https://doi.org/10.06.2022:10.1371/journal.pgen.1002805.

Ohlsson C., Wallaschofski H., Lunetta K.L. et al. Genetic determinants of serum testosterone concentrations in men. PLoS Genet. 2011;7(10):e1002313. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002313.

Harrison S., Davies N.M., Howe L.D., Hughes A. Testosterone and socioeconomic position: Mendelian randomization in 306,248 men and women in UK Biobank. Sci Adv. 2021;7(31):eabf8257. https://doi.org/10.1126/sciadv.abf8257.

Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019;(2):98–104. https://doi.org/10.18565/aig.2019.2.98104.

Ponomarenko I.V., Reshetnikov E.A., Polonikov A.V., Churnosov M.I. The polymorphic locus rs314276 of the LIN28B gene is associated with the age of menarche in women of the Central Black Earth Region of Russia. [Polimorfnyj lokus rs314276 gena LIN28B associirovan s vozrastom menarhe u zhenshchin Central'nogo Chernozem'ya Rossii]. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;(2):98–104. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104.

Yarosh S.L., Kokhtenko E.V., Churnosov M.I. et al. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Andrologia. 2015;47(9):980–6. https://doi.org/10.1111/and.12367.

Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;(4):66–72. https://doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72.

Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Association of ESR2 RS4986938 polymorphism with the development of endometrial hyperplasia. [Associaciya polimorfizma rs4986938 gena ESR2 s razvitiem giperplazii endometriya]. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;(4):66–72. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72.

Polonikov A., Bykanova M., Ponomarenko I. et al. The contribution of CYP2C gene subfamily involved in epoxygenase pathway of arachidonic acids metabolism to hypertension susceptibility in Russian population. Clin Exp Hypertens. 2017;39(4):306–11. https://doi.org/10.1080/10641963.2016.1246562.

Che R., Jack J.R., Motsinger-Reif A.A., Brown C.C. An adaptive permutation approach for genome-wide association study: evaluation and recommendations for use. BioData Min. 2014;7:9. https://doi.org/10.1186/1756-0381-7-9.

Purcell S., Neale B., Todd-Brown K. et al. PLINK: a tool set for wholegenome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 2007;81(3):559–75. https://doi.org/10.1086/519795.

Zheng Z., Huang D., Wang J. et al. QTLbase: an integrative resource for quantitative trait loci across multiple human 846 molecular phenotypes. Nucleic Acids Res. 2020;48(D1):D983–D991. https://doi.org/10.1093/nar/gkz888.

Ward L.D., Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D877–81. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1340.

Hammond G.L. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. J Endocrinol. 2016;230(1):R13–R25. https://doi.org/10.1530/JOE-16-0070.

Hammond G.L. Diverse roles for sex hormone-binding globulin in reproduction. Biol Reprod. 2011;85(3):431–41. https://doi.org/10.1095/biolreprod.111.092593.

Hammond G L. Diverse roles for sex hormone-binding globulin in reproduction. Biol Reprod. 2011;85(3):431–41. https://doi.org/10.1095/biolreprod.111.092593.

Fortunati N., Catalano M.G. Sex hormone-binding globulin (SHBG) and estradiol cross-talk in breast cancer cells. Horm Metab Res. 2006;38(4):236–40. https://doi.org/10.1055/s-2006-925337.

Fortunati N., Catalano M.G., Boccuzzi G., Frairia R. Sex hormone-binding globulin (SHBG), estradiol and breast cancer. Mol Cell Endocrinol. 2010;316(1):86–92. https://doi.org/10.1016/j.mce.2009.09.012.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.