akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.404akusherstvo-1650Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИIntrauterine activation of the fetal immune system in response to maternal COVID-19Внутриутробная активация иммунной системы плода в ответ на COVID-19 у материhttps://orcid.org/0000-0003-0764-4477ГашимоваН. Р.GashimovaN. R.

Гашимова Нилуфар Рамиль кызы – аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Nilufar R. Gashimova – MD, Postgraduate Student, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

nelya.94@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1339-4155ПанкратьеваЛ. Л.PankratyevaL. L.

Панкратьева Людмила Леонидовна – д.м.н., доцент, профессор кафедры педиатрии и организации здравоохранения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации; врач-неонатолог, врач-гематолог, руководитель научно-клинического центра ГБУЗ «Городская клиническая больница No 67 имени Л.А. Ворохобова Департамента здравоохранения города Москвы»

Scopus Author ID: 7006391091б, Author ID: 697284

117997 Москва, ул. Саморы Машела, д. 1

123423 Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44

Liudmila L. Pankratyeva – MD, Dr Sci Med, Associate Professor, Professor, Department of Pediatrics and Health Organization, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology; Neonatologist, Hematologist, Head of the Clinical Research Center, Vorokhobov City Clinical Hospital No 67

1 Samora Machel Str., Moscow 117997

2/44 Salyama Adilya Str., Moscow 123423

https://orcid.org/0000-0001-8404-1042БицадзеВ. О.BitsadzeV. O.

Бицадзе Виктория Омаровна – д.м.н., профессор РАН, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Scopus Author ID: 6506003478, Researcher ID: F-8409-2017

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Victoria O. Bitsadze – MD, Dr Sci Med, Professor of RAS, Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine, Filatov Clinical Institute of Children’s Health

Scopus Author ID: 6506003478, Researcher ID: F-8409-2017

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-0725-9686ХизроеваД. Х.KhizroevaJ. Kh.

Хизроева Джамиля Хизриевна – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Scopus Author ID: 57194547147, Researcher ID: F-8384-2017

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Jamilya Kh. Khizroeva – MD, Dr Sci Med, Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine

Scopus Author ID: 57194547147, Researcher ID: F-8384-2017

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-2541-3843МакацарияН. А.MakatsariyaN. A.

Макацария Наталия Александровна – к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Researcher ID: F-8406-2017

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Nataliya A. Makatsariya – MD, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine

Researcher ID: F-8406-2017

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-3628-0804ТретьяковаМ. В.TretyakovaM. V.

Третьякова Мария Владимировна – к.м.н., врач акушер-гинеколог, ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Maria V. Tretyakova – MD, PhD, Obstetrician-Gynecologist, Assistant, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-9783-1796ШкодаА. С.ShkodaA. S.

Шкода Андрей Сергеевич – д.м.н., профессор, главный врач

123423 Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44

Andrey S. Shkoda – MD, Dr Sci Med, Professor, Chief Physician

2/44 Salyama Adilya Str., Moscow 123423

https://orcid.org/0000-0002-7756-8935ГригорьеваК. Н.GrigorevaK. N.

Григорьева Кристина Николаевна – ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровьяимени Н.Ф. Филатова

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Kristina N. Grigoreva – MD, Assistant, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0001-5888-0774ЦибизоваВ. И.TsibizovaV. I.

Цибизова Валентина Ивановна – к.м.н., врач акушер-гинеколог НИЛ оперативной гинекологии Института перинатологии и педиатрии, врач отделения функциональной ультразвуковой диагностики

197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Valentina I. Tsibizova – MD, PhD, Obstetrician-Gynecologist, Research Laboratory of Operative Gynecology, Institute of Perinatology and Pediatrics; Physician, Department of Functional and Ultrasound Diagnostics

2 Akkuratova Str., Saint Petersburg 197341

https://orcid.org/0000-0002-9899-9910ГриЖ.-К.GrisJ.-C.

Гри Жан-Кристоф – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Москва; профессор гематологии, Университет Монпелье, Монпелье, Франция; иностранный член РАН, Москва

Researcher ID: AAA-2923-2019

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Франция, 34090 Монпелье, ул. Огюста Бруссоне, д. 163

Jean-Christophe Gris – MD, Dr Sci Med, Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine, Filatov Clinical Institute of Children’s Health, Sechenov University; Professor of Haematology, Head of the Laboratory of Haematology, Faculty of Biological and Pharmaceutical Sciences, Montpellier University and University Hospital of Nîmes, France; Foreign Member of RAS

Scopus Author ID: 7005114260, Researcher ID: AAA-2923-2019

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

163 Rue Auguste Broussonnet, Montpellier 34090, France

https://orcid.org/0000-0002-8882-1588ЯкубоваФ. Э.YakubovaF. E.

Якубова Фидан Эльчин кызы – клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Fidan E. Yakubova – MD, Clinical Resident, Department of Obstetrics and Gynecology

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-3367-9844БлиновД. В.BlinovD. V.

Блинов Дмитрий Владиславович – к.м.н., ассистент кафедры спортивной медицины и медицинской реабилитации Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); руководитель по медицинским и научным вопросам, Институт Превентивной и Социальной Медицины; доцент кафедры спортивной, физической и реабилитационной медицины АНО ДПО «Московский медико-социальный институт имени Ф.П. Гааза»

Scopus Author ID: 6701744871, Researcher ID: E-8906-2017, RSCI: 9779-8290

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

127006 Москва, ул. Садовая-Триумфальная, д. 4–10

123056 Москва, 2-я Брестская ул., д. 5, с. 1–1а

Dmitry V. Blinov – MD, PhD, MBA, Assistant, Department of Sports Medicine and Medical Rehabilitation, Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, Sechenov University; Head of Medical and Scientific Affairs, Institute for Preventive and Social Medicine; Associate Professor, Department of Sports, Physical and Rehabilitation Medicine, Moscow Haass Medical – Social Institute

Scopus Author ID: 6701744871, Researcher ID: E-8906-2017, RSCI: 9779-8290

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

4–10 Sadovaya-Triumfalnaya Str., Moscow 127006

5 bldg. 1–1a, 2-ya Brestskaya Str., Moscow 123056

https://orcid.org/0000-0001-7415-4633МакацарияА. Д.MakatsariyaA. D.

Макацария Александр Давидович – д.м.н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); вице-президент Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ); Заслуженный врач Российской Федерации; Почетный профессор Венского Университета

Scopus Author ID: 57222220144,  Researcher ID: M-5660-2016

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Alexander D. Makatsariya – MD, Dr Sci Med, Academician of RAS, Professor, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine, Filatov Clinical Institute of Children’s Health, Sechenov University; Vice-President of the Russian Society of Obstetrican-Gynecologists (RSOG); Honorary Doctor of the Russian Federation; Emeritus Professor of the University of Vienna

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

ГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)РоссияSechenov UniversityRussian FederationГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ГБУЗ «Городская клиническая больница No 67 имени Л.А. Ворохобова Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Health Ministry of Russian Federation; Vorokhobov City Clinical Hospital No 67, Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationГБУЗ «Городская клиническая больница No 67 имени Л.А. Ворохобова Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияVorokhobov City Clinical Hospital No 67, Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAlmazov National Medical Research Centre, Health Ministry of Russian FederationRussian FederationГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет); Университет МонпельеРоссияSechenov University; University of MontpellierRussian FederationГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет); Институт Превентивной и Социальной Медицины; АНО ДПО «Московский медико-социальный институт имени Ф.П. Гааза»РоссияSechenov University; Institute for Preventive and Social Medicine; Moscow Haass Medical – Social InstituteRussian Federation202319052023172188201Copyright © Gashimova N.R., Pankratyeva L.L., Bitsadze V.O., Khizroeva J.K., Makatsariya N.A., Tretyakova M.V., Shkoda A.S., Grigoreva K.N., Tsibizova V.I., Gris J., Yakubova F.E., Blinov D.V., Makatsariya A.D., 20232023Гашимова Н.Р., Панкратьева Л.Л., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Третьякова М.В., Шкода А.С., Григорьева К.Н., Цибизова В.И., Гри Ж., Якубова Ф.Э., Блинов Д.В., Макацария А.Д.Gashimova N.R., Pankratyeva L.L., Bitsadze V.O., Khizroeva J.K., Makatsariya N.A., Tretyakova M.V., Shkoda A.S., Grigoreva K.N., Tsibizova V.I., Gris J., Yakubova F.E., Blinov D.V., Makatsariya A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/1650Introduction

Introduction. During pregnancy COVID-19 poses a serious threat to both maternal health and health of paired unborn child. Pregnant women have a high probability of complications due to respiratory viral infections followed by developing critical conditions caused by physiologically altered immune and cardiopulmonary systems. However, asymptomatic COVID-19 in pregnant women may be accompanied by fetal inflammatory response syndrome (FIRS) that results in unfavorable sequelae for neonatal life and health.

Aim

Aim: to assess a fetal inflammatory response resulting from maternal COVID-19 in pregnancy.

Materials and Мethods

Materials and Мethods. A prospective randomized comparative study involving 92 pregnant women was carried out. The main group included 62 pregnant COVID-19 convalescent women: subgroup 1 consisted of 30 pregnant women found to be positive for SARS-CoV-2 by using polymerase chain reaction (PCR) 4–6 weeks before delivery; subgroup 2 – 32 pregnant women with SARS-CoV-2 detected by PCR earlier during pregnancy. The control group enrolled 30 healthy pregnant women. The level of circulating cytokines – interleukins (IL) IL-1α, IL-6, IL-8, IL-10, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interferon gamma (IFN-γ), macrophage inflammatory protein-1β (MIP-1β), C-X-C motif chemokine ligand 10 (CXCL-10) and cell markers (CD86, CD80, CD4, CD25, CD25, CCR7) were analyzed. In addition, all neonates underwent thymus gland ultrasound screening.

Results

Results. Cord blood dendritic cells from neonates born to mothers in subgroup 1 vs. control group showed a significantly upregulated expression of CD80 and CD86 (p = 0.023). Moreover, such cord blood samples in subgroup 1 were found to have increased percentage of CD4+, CCR7+ T cells paralleled with decreased proportion of naive CD4+ T cells as compared with control group (p = 0.016). It was found that count of maternal regulatory CD4+CD25+Foxp3+ T cells (Treg) did not differ significantly, whereas Treg cell functional activity in mothers with severe COVID-19 (subgroup 2) was significantly suppressed. Significantly higher level of neonatal proinflammatory cytokines and chemokines was detected in subgroup 1 vs. control group (p < 0.05). However, the cytokines level in maternal peripheral blood samples in main and control groups upon delivery was changed insignificantly. SARS-CoV-2-positive pregnant women showed a strong antigen-specific T cell response. A reduced thymus size was found in neonates born to paired COVID-19 mothers.

Conclusion

Conclusion. Fetal inflammatory response syndrome occurs upon COVID-19, which is characterized by activated fetal immune system and increased production of pro-inflammatory cytokines. The disease severity in pregnant women has no correlation with FIRS intensity during neonatal period and can vary from minimally altered laboratory parameters to developing sequelae at organ and body system levels.

Введение

Введение. СOVID-19 во время беременности представляет серьезную угрозу как для здоровья матери, так и для здоровья будущего ребенка. Беременные имеют высокую вероятность проявления осложнений респираторных вирусных инфекций с развитием критических состояний, которые обусловлены физиологическими изменениями в иммунной и сердечно-легочной системах. Однако бессимптомное течение COVID-19 у беременных может сопровождаться синдромом фетального воспалительного ответа (СФВО), что приводит к неблагоприятным последствиям для жизни и здоровья новорожденного.

Цель

Цель: оценка воспалительного ответа у плода вследствие воздействия COVID-19 на мать во время беременности.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено проспективное рандомизированное сравнительное исследование с участием 92 беременных. В основную группу вошли 62 беременные с перенесенной коронавирусной инфекцией: подгруппу 1 составили 30 беременных, у которых методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определено наличие SARS-CoV-2 за 4–6 нед до родов; подгруппу 2 – 32 беременные, у которых SARS-CoV-2 методом ПЦР был выявлен во время гестации ранее. Контрольная группа была сформирована из 30 здоровых беременных. У всех участниц исследования в периферической крови и пуповиной крови новорожденных определяли уровень циркулирующих цитокинов, а именно, интерлейкинов (англ. interleukin, IL) IL-1α, IL-6, IL-8, IL-10, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF), фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor alpha, TNF-α), интерферона гамма (англ. interferon gamma, IFN-γ), воспалительного белка макрофагов-1β (англ. Macrophage inflammatory protein-1β, MIP-1β), хемокина-10 (англ. C-X-C motif chemokine ligand 10, CXCL-10) и проводили анализ клеточных маркеров (CD86, CD80, CD4, CD25, CD25, CCR7); также всем новорожденным было выполнено ультразвуковое исследование вилочковой железы.

Результаты

Результаты. Дендритные клетки пуповинной крови новорожденных, родившихся от матерей подгруппы 1, показали значительное увеличение экспрессии CD80 и CD86 по сравнению с контрольной группой (p = 0,023). В образцах пуповинной крови детей, родившихся от матерей подгруппы 1, была повышена доля CD4+, CCR7+ T-клеток с сопутствующим снижением доли наивных CD4+ T-клеток по сравнению с контрольной группой (p = 0,016). Выявлено, что количество наивных регуляторных Т-клеток (англ. regulatory T cells, Treg) CD4 +CD25+Foxp3+ у матерей в исследованных группах статистически значимо не различалось, а функциональная активность Treg у матерей с тяжелым течением СOVID-19 (подгруппа 2) была существенно подавлена. У новорожденных подгруппы 1 были выявлены значительно более высокие уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). При этом содержание цитокинов в периферической крови матерей основной и контрольной групп на момент родоразрешения достоверно не различалось. Беременные с SARS-CoV-2 демонстрировали сильный специфичный Т-клеточный ответ. Было обнаружено снижение размеров вилочковой железы у новорожденных на фоне COVID-19 у матери.

Заключение

Заключение. Синдром фетального воспалительного ответа имеет место при COVID-19 и характеризуется активацией фетальной иммунной системы и повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. Тяжесть заболевания у беременной не коррелирует с тяжестью течения СФВО в неонатальном периоде и может варьировать от минимальных изменений на уровне лабораторных показателей до развития осложнений со стороны органов и систем.

COVID-19синдром фетального воспалительного ответаСФВОрегуляторные Т-клеткиTregплодбеременностьцитокиныCOVID-19fetal inflammatory response syndromeFIRSregulatory T cellsTregfetuspregnancycytokinesReferencesDeBolt C.A., Bianco A., Limaye M.A. et al. Pregnant women with severe or critical coronavirus disease 2019 have increased composite morbidity compared with nonpregnant matched controls. Am J Obstet Gynecol. 2021;510.e1–510.e12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.11.022.DeBolt C.A., Bianco A., Limaye M.A. et al. Pregnant women with severe or critical coronavirus disease 2019 have increased composite morbidity compared with nonpregnant matched controls. Am J Obstet Gynecol. 2021;510.e1–510.e12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.11.022.Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al.; HLH across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(102229):1033–4. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30628-0.Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al.; HLH across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(102229):1033–4. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30628-0.Gustine J.N., Jones D. Immunopathology of hyperinflammation in COVID-19. Am J Pathol. 2021;191(1):4–17. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.08.009.Gustine J.N., Jones D. Immunopathology of hyperinflammation in COVID-19. Am J Pathol. 2021;191(1):4–17. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.08.009.Luo X.-H., Zhu Y., Mao J., Du R.-C. T cell immunobiology and cytokine storm of COVID-19. Scand J Immunol. 2021;93(3):e12989. https://doi.org/10.1111/sji.12989.Luo X.-H., Zhu Y., Mao J., Du R.-C. T cell immunobiology and cytokine storm of COVID-19. Scand J Immunol. 2021;93(3):e12989. https://doi.org/10.1111/sji.12989.Muyayalo K.P., Huang D.-H., Zhao S.-J. et al. COVID-19 and Treg/Th17 imbalance: potential relationship to pregnancy outcomes. Am J Reprod Immunol. 2020;84(5):e13304. https://doi.org/10.1111/aji.13304.Muyayalo K.P., Huang D.-H., Zhao S.-J. et al. COVID-19 and Treg/Th17 imbalance: potential relationship to pregnancy outcomes. Am J Reprod Immunol. 2020;84(5):e13304. https://doi.org/10.1111/aji.13304.Gao Y.-M., Xu G, Wang B., Liu B.-C. Cytokine storm syndrome in coronavirus disease 2019: a narrative review. J Intern Med. 2021;289(2):147–61. https://doi.org/10.1111/joim.13144.Gao Y.-M., Xu G, Wang B., Liu B.-C. Cytokine storm syndrome in coronavirus disease 2019: a narrative review. J Intern Med. 2021;289(2):147–61. https://doi.org/10.1111/joim.13144.McElvaney O.J., McEvoy N.L., McElvaney O.F. et al. Characterization of the inflammatory response to severe covid-19 illness. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(6):812–21. https://doi.org/10.1164/rccm.202005-1583OC.McElvaney O.J., McEvoy N.L., McElvaney O.F. et al. Characterization of the inflammatory response to severe covid-19 illness. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(6):812–21. https://doi.org/10.1164/rccm.202005-1583OC.Feng X., Li S., Sun Q. et al. Immune-inflammatory parameters in covid-19 cases: a systematic review and meta-analysis. Front Med (Lausanne). 2020;7:301. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00301.Feng X., Li S., Sun Q. et al. Immune-inflammatory parameters in covid-19 cases: a systematic review and meta-analysis. Front Med (Lausanne). 2020;7:301. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00301.Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in china and emerging pathogenesis and therapy concepts. J Leukoc Biol. 2020;108(1):17–41. https://doi.org/10.1002/JLB.3COVR0520-272R.Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in china and emerging pathogenesis and therapy concepts. J Leukoc Biol. 2020;108(1):17–41. https://doi.org/10.1002/JLB.3COVR0520-272R.Wu R., Wang L., Kuo H.-C.D. et al. An update on current therapeutic drugs treating covid-19. Curr Pharmacol Rep. 2020;6(3):56–70. https://doi.org/10.1007/s40495-020-00216-7.Wu R., Wang L., Kuo H.-C.D. et al. An update on current therapeutic drugs treating covid-19. Curr Pharmacol Rep. 2020;6(3):56–70. https://doi.org/10.1007/s40495-020-00216-7.Stafstrom C.E., Jantzie L.L. COVID-19: neurological considerations in neonates and children. Children (Basel). 2020;7(9):133. https://doi.org/10.3390/children7090133.Stafstrom C.E., Jantzie L.L. COVID-19: neurological considerations in neonates and children. Children (Basel). 2020;7(9):133. https://doi.org/10.3390/children7090133.Sinaci S., Ocal D.F., Seven B. et al. Vertical transmission of SARS-CoV-2: a prospective cross-sectional study from a tertiary center. J Med Virol. 2021;93(10):5864–72. https://doi.org/10.1002/jmv.27128.Sinaci S., Ocal D.F., Seven B. et al. Vertical transmission of SARS-CoV-2: a prospective cross-sectional study from a tertiary center. J Med Virol. 2021;93(10):5864–72. https://doi.org/10.1002/jmv.27128.Sule G.A., Ezgi T., Deniz O. et al. Influence of Covid-19 infection on fetal thymus size after recovery. J Perinatal Med. 2022;50(2):139–43. https://doi.org/10.1515/jpm-2021-0322.Sule G.A., Ezgi T., Deniz O. et al. Influence of Covid-19 infection on fetal thymus size after recovery. J Perinatal Med. 2022;50(2):139–43. https://doi.org/10.1515/jpm-2021-0322.Sciaky-Tamir Y., Hershkovitz R., Mazor M. et al. The use of imaging technology in the assessment of the fetal inflammatory response syndrome-imaging of the fetal thymus. Prenat Diagn. 2015;35(5):413–9. https://doi.org/10.1002/pd.4560.Sciaky-Tamir Y., Hershkovitz R., Mazor M. et al. The use of imaging technology in the assessment of the fetal inflammatory response syndrome-imaging of the fetal thymus. Prenat Diagn. 2015;35(5):413–9. https://doi.org/10.1002/pd.4560.McCarty K.L., Tucker M., Lee G., Pandey V. Fetal inflammatory response syndrome associated with maternal SARS-CoV-2 infection. Pediatrics. 2021;147(4):e2020010132. https://doi.org/10.1542/peds.2020-010132.McCarty K.L., Tucker M., Lee G., Pandey V. Fetal inflammatory response syndrome associated with maternal SARS-CoV-2 infection. Pediatrics. 2021;147(4):e2020010132. https://doi.org/10.1542/peds.2020-010132.Gasthaus C.L., Schmitz R., Hammer K. et al. Influence of maternal HIV infection on fetal thymus size. J Perinat Med. 2019;48(1):67–73. https://doi.org/10.1515/jpm-2019-0060.Gasthaus C.L., Schmitz R., Hammer K. et al. Influence of maternal HIV infection on fetal thymus size. J Perinat Med. 2019;48(1):67–73. https://doi.org/10.1515/jpm-2019-0060.Fenizia C., Biasin M., Cetin I. et al. Analysis of SARS-CoV-2 vertical transmission during pregnancy. Nat Commun. 2020;11(1):5128. https://doi.org/10.1038/s41467-020-18933-4.Fenizia C., Biasin M., Cetin I. et al. Analysis of SARS-CoV-2 vertical transmission during pregnancy. Nat Commun. 2020;11(1):5128. https://doi.org/10.1038/s41467-020-18933-4.Al-Kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I., Negm W.A. et al. Ursolic acid and SARS-CoV-2 infection: a new horizon and perspective. Inflammopharmacology. 2022;30(5):1493–501. https://doi.org/10.1007/s10787-022-01038-3Al-Kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I., Negm W.A. et al. Ursolic acid and SARS-CoV-2 infection: a new horizon and perspective. Inflammopharmacology. 2022;30(5):1493–501. https://doi.org/10.1007/s10787-022-01038-3Alkazmi L., Al-Kuraishy H.M., Batiha G.E. et al. Roxadustat for SARS-CoV-2 infection: old signaling raised new hopes. Drugs R D. 2022;22(3):183–6. https://doi.org/10.1007/s40268-022-00397-0.Alkazmi L., Al-Kuraishy H.M., Batiha G.E. et al. Roxadustat for SARS-CoV-2 infection: old signaling raised new hopes. Drugs R D. 2022;22(3):183–6. https://doi.org/10.1007/s40268-022-00397-0.Castelli V., Cimini A., Ferri C. Cytokine storm in COVID-19: "When you come out of the storm, you won't be the same person who walked in". Front Immunol. 2020;11:2132. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.02132.Castelli V., Cimini A., Ferri C. Cytokine storm in COVID-19: "When you come out of the storm, you won't be the same person who walked in". Front Immunol. 2020;11:2132. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.02132.Qiu X., Zhang L., Tong Y et al. Interleukin-6 for early diagnosis of neonatal sepsis with premature rupture of the membranes: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(47):e13146. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013146.Qiu X., Zhang L., Tong Y et al. Interleukin-6 for early diagnosis of neonatal sepsis with premature rupture of the membranes: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(47):e13146. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013146.Pedersen S.F., Ho Y.-C. SARS-CoV-2: a storm is raging. J Clin Invest. 2020;130(5):2202–5. https://doi.org/10.1172/JCI137647.Pedersen S.F., Ho Y.-C. SARS-CoV-2: a storm is raging. J Clin Invest. 2020;130(5):2202–5. https://doi.org/10.1172/JCI137647.Cuvelier G.D.E., Ng B., Abdossamadi S. et al. A diagnostic classifier for pediatric chronic graft-versus-host disease: results of the ABLE/PBMTC 1202 study. Blood Adv. 2022;bloodadvances.2022007715. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007715.Cuvelier G.D.E., Ng B., Abdossamadi S. et al. A diagnostic classifier for pediatric chronic graft-versus-host disease: results of the ABLE/PBMTC 1202 study. Blood Adv. 2022;bloodadvances.2022007715. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007715.Moderbacher C.R., Ramirez S.I., Dan J.M. et al. Antigen-specific adaptive immunity to SARS-CoV-2 in acute COVID-19 and associations with age and disease severity. Cell. 2020;183(4):996-1012.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.038.Moderbacher C.R., Ramirez S.I., Dan J.M. et al. Antigen-specific adaptive immunity to SARS-CoV-2 in acute COVID-19 and associations with age and disease severity. Cell. 2020;183(4):996-1012.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.038.Schwarzkopf S., Krawczyk A., Knop D. et al. Cellular immunity in COVID-19 convalescents with PCR-confirmed infection but with undetectable SARS-CoV-2-specific IgG. Emerg Infect Dis. 2021;27(1). https://doi.org/10.3201/2701.203772.Schwarzkopf S., Krawczyk A., Knop D. et al. Cellular immunity in COVID-19 convalescents with PCR-confirmed infection but with undetectable SARS-CoV-2-specific IgG. Emerg Infect Dis. 2021;27(1). https://doi.org/10.3201/2701.203772.Jung J.H., Rha M.-S., Sa M. et al. SARS-CoV-2-specific T cell memory is sustained in COVID-19 convalescent patients for 10 months with successful development of stem cell-like memory T cells. Nat Commun. 2021;12(1):4043. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24377-1.Jung J.H., Rha M.-S., Sa M. et al. SARS-CoV-2-specific T cell memory is sustained in COVID-19 convalescent patients for 10 months with successful development of stem cell-like memory T cells. Nat Commun. 2021;12(1):4043. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24377-1.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.