Introduction

akusherstvo

Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Акушерство, Гинекология и Репродукция

2313-73472500-3194

IRBIS LLC

10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.385

akusherstvo-1566

Research Article

ORIGINAL ARTICLE

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

An impact of neutrophil extracellular traps to the prothrombotic state and tumor progression in gynecological cancer patients

Вклад внеклеточных ловушек нейтрофилов в протромботическое состояние и прогрессию опухоли у онкогинекологических пациенток

https://orcid.org/0000-0001-7441-2778

Слуханчук

Е. В.

Slukhanchuk

E. V.

Слуханчук Екатерина Викторовна – к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Ekaterina V. Slukhanchuk – MD, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine, Filatov Clinical Institute of Children’s Health

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0001-8404-1042

Бицадзе

В. О.

Bitsadze

V. O.

Бицадзе Виктория Омаровна – д.м.н., профессор РАН, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Scopus Author ID: 6506003478

Researcher ID: F-8409-2017

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Victoria O. Bitsadze – MD, Dr Sci Med, Professor of RAS, Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine, Filatov Clinical Institute of Children’s Health

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-7456-2386

Солопова

А. Г.

Solopova

A. G.

Солопова Антонина Григорьевна – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Scopus Author ID: 6505479504

Researcher ID: Q-1385-2015

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Antonina G. Solopova – MD, Dr Sci Med, Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine, Filatov Clinical Institute of Children's Health

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-0725-9686

Хизроева

Д. Х.

Khizroeva

J. Kh.

Хизроева Джамиля Хизриевна – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Scopus Author ID: 57194547147

Researcher ID: F-8384-2017

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Jamilya Kh. Khizroeva – MD, Dr Sci Med, Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine, Filatov Clinical Institute of Children’s Health

Scopus Author ID: 57194547147

Researcher ID: F-8384-2017

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-8100-0189

Дегтярева

Н. Д.

Degtyareva

N. D.

Дегтярева Наталья Дмитриевна – студент 5-го курса Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Natalia D. Degtyareva – 5th year Student, Filatov Clinical Institute of Children’s Health

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0003-0226-9276

Щербаков

Д. В.

Shcherbakov

D. V.

Щербаков Денис Викторович – к.м.н., доцент кафедры общей гигиены института общественного здоровья имени Ф.Ф. Эрисмана

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Denis V. Shcherbakov – MD, PhD, Associate Professor, Department of General Hygiene, Erisman Institute of Public Health

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-9899-9910

Гри

Ж.-К.

Gris

J.-C.

Гри Жан-Кристоф – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова; профессор гематологии, зав. лабораторией гематологии факультета биологических и фармацевтических наук; иностранный член РАН

Scopus Author ID: 7005114260

Researcher ID: AAA-2923-2019

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Франция, 34090 Монпелье, ул. Огюста Бруссоне, д. 163

Jean-Christophe Gris – MD, Dr Sci Med, Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine, Filatov Clinical Institute of Children’s Health; Professor of Haematology, Head of the Laboratory of Haematology, Faculty of Biological and Pharmaceutical Sciences, Montpellier University and University Hospital of Nîmes; Foreign Member of RAS

Scopus Author ID: 7005114260

Researcher ID: AAA-2923-2019

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

163 Rue Auguste Broussonnet, Montpellier 34090

https://orcid.org/0000-0002-9576-1368

Элалами

И.

Elalamy

Элалами Исмаил – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова; профессор медицинского Университета Сорбонны; директор гематологии Центра Тромбозов, Госпиталь Тенон

Scopus Author ID: 7003652413

Researcher ID: AAC-9695-2019

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Франция, 75006 Париж, Улица медицинского факультета, д. 12

Франция, 75020 Париж, Китайская улица, д. 4

Ismail Elalamy – MD, Dr Sci Med, Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine, Filatov Clinical Institute of Children’s Health; Director of Hematology, Department of Thrombosis Center, Hospital Tenon

Scopus Author ID: 7003652413

Researcher ID: AAC-9695-2019

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

12 Rue de l’École de Médecine, Paris 75006, France

4 Rue de la Chine, Paris 75020, France

https://orcid.org/0000-0001-7415-4633

Макацария

А. Д.

Makatsariya

A. D.

Макацария Александр Давидович – д.м.н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Scopus Author ID: 57222220144

Researcher ID: M-5660-2016

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Alexander D. Makatsariya – MD, Dr Sci Med, Academician of RAS, Professor, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine, Filatov Clinical Institute of Children’s Health

Scopus Author ID: 57222220144

Researcher ID: M-5660-2016

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)РоссияSechenov UniversityRussian Federation

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет); Университет МонпельеРоссияSechenov University; University of MontpellierRussian Federation

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет); Медицинский Университет Сорбонны; Госпиталь ТенонРоссияSechenov University; Medicine Sorbonne University; Hospital TenonRussian Federation

2023

06032023

1715364

2023

Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О., Солопова А.Г., Хизроева Д.Х., Дегтярева Н.Д., Щербаков Д.В., Гри Ж., Элалами И., Макацария А.Д.

Slukhanchuk E.V., Bitsadze V.O., Solopova A.G., Khizroeva J.K., Degtyareva N.D., Shcherbakov D.V., Gris J., Elalamy I., Makatsariya A.D.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.gynecology.su/jour/article/view/1566

Introduction

Introduction. One of the leading causes in the mortality pattern of cancer patients is accounted for by thrombotic complications. Recent studies have shown that neutrophil extracellular traps (NETs) are involved in the activation of coagulation, contribute to the initiation and progression of thrombosis. In addition, NET-related effect on tumor progression and metastasis has been actively studied.

Aim

Aim: to evaluate NET-related procoagulant activity in gynecological cancer patients.

Materials and Methods

Materials and Methods. From April 2020 to October 2022, a prospective controlled interventional non-randomized study was conducted with 120 women. The main group included 87 patients aged 32 to 72 years with malignant neoplasms of the female genital organs and mammary glands who were hospitalized for elective surgical treatment or chemotherapy: uterine body cancer (subgroup 1; n = 18), ovarian cancer (subgroup 2; n = 26), cervical cancer – adenocarcinoma of the cervical canal (subgroup 3; n = 13), breast cancer (subgroup 4; n = 30). The control group consisted of 33 healthy women aged 32 to 68 years. In all women, plasma concentrations of citrullinated histone H3 (citH3), myeloperoxidase antigen (MPO:Ag), D-dimer, and thrombin–antithrombin (TAT) complexes were evaluated.

Results

Results. The magnitude of NETosis in cancer patients, assessed by level of citH3 (2.5 ± 0.7; 1.9 ± 0.8; 2.5 ± 0.7; 0.7 ± 0.5 ng/ml in four subgroups, respectively) and MPO:Ag (29.5 ± 13.1; 12.8 ± 3.7; 22.8 ± 8.7; 6.6 ± 2.5 ng/ml in four subgroups, respectively) was significantly higher compared to women in the control group (0.3 ± 0.1 ng/ml; p = 0.0001 and 2.5 ± 0.2 ng/ml; p = 0.0001). In parallel with increased NETosis markers in accordance with the disease stage, there was an increase in the concentration of hemostasis activation markers – D-dimer (1.7 ± 0.6; 2.0 ± 0.7; 1.4 ± 0.5; 1.5 ± 0.7 µg/ml in four subgroups, respectively) and TAT complexes (729.8 ± 43.9; 794.1 ± 164.8; 636.2 ± 149.5; 699.6 ± 165.7 pg/ml in four subgroups, respectively) exceeding their level in the control group (respectively, 0.4 ± 0.1 μg/ml; p = 0.0001 and 362.3 ± 0.1 pg/ml; p = 0.0001). The maximum values of parameters occurred at later stages according to the Classification of Malignant Tumours (tumor, nodus, metastasis, TNM). A significant correlation between TAT level and the concentrations of citH3 (r = 0.586; р = 0.04) and MPO:Ag was revealed (r = 0.631; р = 0.04).

Conclusion

Conclusion. Tumor tissue creates milieu that stimulates NETs release, which, in turn, not only contribute to the creating a procoagulant state, but also might act as one of the factors that ensure tumor progression and metastasis. The development of targeted therapies acting on NETs has a potential to affect hemostasis in cancer patients and reduce rate of tumor growth and metastasis.

Введение

Введение. Одной из ведущих причин в структуре смертности онкологических пациентов являются тромботические осложнения. В недавних исследованиях было показано, что внеклеточные ловушки нейтрофилов (англ. neutrophil extracellular traps, NETs) участвуют в активации свертывания, способствуют инициации и прогрессированию тромбоза. Помимо этого, активно изучается вклад NETs в прогрессию опухоли и метастазирование.

Цель

Цель: оценка прокоагулянтной активности NETs у онкогинекологических пациенток.

Материалы и методы

Материалы и методы. С апреля 2020 г. по октябрь 2022 г. проведено проспективное контролируемое интервенционное нерандомизированное исследование с участием 120 женщин. В основную группу вошли 87 пациенток в возрасте от 32 до 72 лет со злокачественными новообразованиями женских половых органов и молочных желез, госпитализированных в стационар для планового оперативного лечения или проведения химиотерапии: рак тела матки (подгруппа 1; n = 18), рак яичников (подгруппа 2; n = 26), рак шейки матки – аденокарцинома цервикального канала (подгруппа 3; n = 13), рак молочной железы (подгруппа 4; n = 30). Контрольную группу составили 33 здоровые женщины в возрасте от 32 до 68 лет. У всех женщин в плазме крови были оценены концентрации цитруллинированного гистона Н3 (англ. citrullinated histone H3, citH3), антигена миелопероксидазы (МПО:Аг), D-димера и комплексов тромбин–антитромбин (ТАТ).

Результаты

Результаты. Выраженность процессов нетоза, оцененная у онкологических пациенток в концентрациях citH3 (2,5 ± 0,7 нг/мл, 1,9 ± 0,8 нг/мл, 2,5 ± 0,7 нг/мл, 0,7 ± 0,5 нг/мл в четырех подгруппах, соответственно) и МПО:Аг (29,5 ± 13,1 нг/мл, 12,8 ± 3,7 нг/мл, 22,8 ± 8,7 нг/мл, 6,6 ± 2,5 нг/мл в четырех подгруппах, соответственно), оказалась достоверно выше по сравнению с женщинами контрольной группы (соответственно, 0,3 ± 0,1 нг/мл; р = 0,0001 и 2,5 ± 0,2 нг/мл; р = 0,0001). Параллельно повышению маркеров нетоза в зависимости от стадии заболевания происходило и нарастание концентрации маркеров активации гемостаза – D-димера (1,7 ± 0,6 мкг/мл, 2,0 ± 0,7 мкг/мл, 1,4 ± 0,5 мкг/мл, 1,5 ± 0,7 мкг/мл в четырех подгруппах, соответственно) и комплексов ТАТ (729,8 ± 43,9 пг/мл, 794,1 ± 164,8 пг/мл, 636,2 ± 149,5 пг/мл, 699,6 ± 165,7 пг/мл в четырех подгруппах, соответственно), превышая их содержание в контрольной группе (соответственно, 0,4 ± 0,1 мкг/мл; р = 0,0001 и 362,3 ± 0,1 пг/мл; р = 0,0001). Максимальные значения показателей приходились на более поздние стадии по Международной классификации стадий злокачественных новообразований (англ. tumor, nodus, metastasis, TNM). Выявлена достоверная корреляция уровня ТАТ от содержания citH3 (r = 0,586; р = 0,04) и МПО:Аг (r = 0,631; р = 0,04).

Заключение

Заключение. Опухолевая ткань создает условия, стимулирующие нейтрофилы к высвобождению NETs, которые, в свою очередь, не только способствуют созданию прокоагулянтного состояния, но также, возможно, являются одним из факторов, обеспечивающих прогрессию опухоли и метастазирование. Разработка таргетной терапии, направленной на NETs, потенциально способна оказать влияние на систему гемостаза у онкологических пациентов и снизить интенсивность опухолевого роста и метастазирования.

нейтрофилывнеклеточные ловушки нейтрофиловNETsмиелопероксидазаМПОD-димерцитруллинированный гистон Н3citH3рак

neutrophilsneutrophil extracellular trapsNETsmyeloperoxidaseMPOD-dimercitrullinated histone H3citH3cancer

References1

Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H., Cannegieter S.C. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood. 2013;122(10):1712–23. https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-460121.

Klerk C.P., Smorenburg S.M., Otten H.-M. et al. The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy. J Clin Oncol. 2005;23(10):2130–5. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.03.134.

Akl E.A., Schünemann H.J. Routine heparin for patients with cancer? One answer, more questions. N Engl J Med. 2012;366(7):661–2. https://doi.org/10.1056/NEJMe1113672.

Akl E.A., Schünemann H.J. Routine heparin for patients with cancer? One answer, more questions. N Engl J Med. 2012;366(7):661–2. https://doi. org/10.1056/NEJMe1113672.

Stakos D.A., Kambas K., Konstantinidis T. et al. Expression of functional tissue factor by neutrophil extracellular traps in culprit artery of acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2015;36(22):1405–14. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv007.

Gould T.J., Vu T.T., Swystun L.L. et al. Neutrophil extracellular traps promote thrombin generation through platelet-dependent and plateletindependent mechanisms. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1977–84. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304114.

Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–74. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.

Demers M., Krause D.S., Schatzberg D. et al. Cancers predispose neutrophils to release extracellular DNA traps that contribute to cancerassociated thrombosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(32):13076– 81. https://doi.org/10.1073/pnas.1200419109.

Cedervall J., Zhang Y., Huang H. et al. Neutrophil extracellular traps accumulate in peripheral blood vessels and compromise organ function in tumor-bearing animals. Cancer Res. 2015;75(13):2653–62. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-3299.

Nierodzik M.L., Karpatkin S. Thrombin induces tumor growth, metastasis, and angiogenesis: Evidence for a thrombin-regulated dormant tumor phenotype. Cancer Cell. 2006;10(5):355–62. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2006.10.002.

Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C. et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532–5. https://doi.org/10.1126/science.1092385.

Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nat Rev Immunol. 2018;18(2):134–47. https://doi.org/10.1038/nri.2017.105.

Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nat Rev Immunol. 2018;18(2):134–47. https://doi.org/10.1038/ nri.2017.105.

Wong S.L., Demers M., Martinod K. et al. Diabetes primes neutrophils to undergo NETosis, which impairs wound healing. Nat Med. 2015;21(7):815–9. https://doi.org/10.1038/nm.3887.

Schauer C., Janko C., Munoz L.E. et al. Aggregated neutrophil extracellular traps limit inflammation by degrading cytokines and chemokines. Nat Med. 2014;20(5):511–7. https://doi.org/10.1038/nm.3547.

El-Shebini E.M., Shoeib S.A., Elghotmy A.H. Neutrophil extracellular traps in systemic lupus erythematosus. Menoufia Med J. 2020;33(3):729–32. https://doi.org/10.4103/mmj.mmj_431_18.

Manneras-Holm L., Baghaei F., Holm G. et al. Coagulation and fibrinolytic disturbances in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):1068–76. https://doi.org/10.1210/jc.2010-2279.

Gray R.D., Hardisty G., Regan K.H. et al. Delayed neutrophil apoptosis enhances NET formation in cystic fibrosis. Thorax. 2018;73(2):134–44. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2017-210134.

Fuchs T.A., Brill A., Duerschmied D. et al. Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(36):15880–5. https://doi.org/10.1073/pnas.1005743107.

Fuchs T.A., Brill A., Duerschmied D. et al. Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(36):15880–5. https://doi. org/10.1073/pnas.1005743107.

Wang L., Zhou X., Yin Y. et al. Hyperglycemia induces neutrophil extracellular traps formation through an NADPH oxidase-dependent pathway in diabetic retinopathy. Front Immunol. 2019;9:3076. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.03076.

Warnatsch A., Ioannou M., Wang Q., Papayannopoulos V. Inflammation. Neutrophil extracellular traps license macrophages for cytokine production in atherosclerosis. Science. 2015;349(6245):316–20. https://doi.org/10.1126/science.aaa8064.

Gould T., Lysov Z., Liaw P. Extracellular DNA and histones: double-edged swords in immunothrombosis. J Thromb Haemost. 2015;13 Suppl 1:S82– S91. https://doi.org/10.1111/jth.12977.

Demers M., Wagner D.D. Neutrophil extracellular traps: A new link to cancer-associated thrombosis and potential implications for tumor progression. Oncoimmunology. 2013;2(2):e22946. https://doi.org/10.4161/onci.22946.

Delabranche X., Helms J., Meziani F. Immunohaemostasis: a new view on haemostasis during sepsis. Ann Intensive Care. 2017;7():117. https://doi.org/10.1186/s13613-017-0339-5.

Delabranche X., Helms J., Meziani F. Immunohaemostasis: a new view on haemostasis during sepsis. Ann Intensive Care. 2017;7():117. https://doi. org/10.1186/s13613-017-0339-5.

Naudin C., Burillo E., Blankenberg S. et al. Factor XII contact activation. Semin Thromb Hemost. 2017;43(8):814–26. https://doi.org/10.1055/s-0036-1598003.

Naudin C., Burillo E., Blankenberg S. et al. Factor XII contact activation. Semin Thromb Hemost. 2017;43(8):814–26. https://doi. org/10.1055/s-0036-1598003.

Vu T.T., Leslie B.A., Stafford A.R. et al. Histidine-rich glycoprotein binds DNA and RNA and attenuates their capacity to activate the intrinsic coagulation pathway. Thromb Haemost. 2016;115(1):89–98. https://doi.org/10.1160/TH15-04-0336.

Noubouossie D.F., Whelihan M.F., Yu Y.-B. et al. In vitro activation of coagulation by human neutrophil DNA and histone proteins but not neutrophil extracellular traps. Blood. 2017;129(8):1021–9. https://doi.org/10.1182/blood-2016-06-722298.

Komissarov A.A., Florova G., Idell S. Effects of extracellular DNA on plasminogen activation and fibrinolysis. J Biol Chem. 2011;286(49):41949–62. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.301218.

Varjú I., Longstaff C., Szabó L. et al. DNA, histones and neutrophil extracellular traps exert anti-fibrinolytic effects in a plasma environment. Thromb Haemost. 2015;113(6):1289–98. https://doi.org/10.1160/TH14-08-0669.

Longstaff C., Varjú I., Sótonyi P. et al. Mechanical stability and fibrinolytic resistance of clots containing fibrin, DNA, and histones. J Biol Chem. 2013;288(10):6946–56. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.404301.

Qi H., Yang S., Zhang L. Neutrophil extracellular traps and endothelial dysfunction in atherosclerosis and thrombosis. Front Immunol. 2017;8:928. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00928.

Xu J., Zhang X., Pelayo R. et al. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med. 2009;15(11):1318–21. https://doi.org/10.1038/nm.2053.

Saffarzadeh M., Juenemann C., Queisser M.A. et al. Neutrophil extracellular traps directly induce epithelial and endothelial cell death: a predominant role of histones. PLoS One. 2012;7(2):e32366. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0032366.

Fuchs T.A., Abed U., Goosmann C. et al. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2007;176(2):231–41. https://doi.org/10.1083/jcb.200606027.

Fuchs T.A., Abed U., Goosmann C. et al. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2007;176(2):231–41. https://doi. org/10.1083/jcb.200606027.

Barranco-Medina S., Pozzi N., Vogt A.D., Di Cera E. Histone H4 promotes prothrombin autoactivation. J Biol Chem. 2013;288(50):35749–57. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.509786.

Barranco-Medina S., Pozzi N., Vogt A.D., Di Cera E. Histone H4 promotes prothrombin autoactivation. J Biol Chem. 2013;288(50):35749–57. https:// doi.org/10.1074/jbc.M113.509786.

Ammollo C.T., Semeraro F., Xu J. et al. Extracellular histones increase plasma thrombin generation by impairing thrombomodulin-dependent protein C activation. J Thromb Haemost. 2011;9(9):1795–803. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2011.04422.x.

Gould T.J., Vu T.T., Stafford A.R. et al. Cell-free DNA modulates clot structure and impairs fibrinolysis in sepsis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(12):2544–53. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.115.306035.

Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature. 2008;454(7203):436–44. https://doi.org/10.1038/nature07205.

Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature. 2008;454(7203):436–44. https://doi.org/10.1038/ nature07205.

Metzler K.D., Fuchs T.A., Nauseef W.M. et al. Myeloperoxidase is required for neutrophil extracellular trap formation: implications for innate immunity. Blood. 2011;117(3):953–9. https://doi.org/10.1182/blood2010-06-290171.

Al-Benna S., Shai Y., Jacobsen F., Steinstraesser L. Oncolytic activities of host defense peptides. Int J Mol Sci. 2011;12(11):8027–51. https://doi.org/10.3390/ijms12118027.

Acuff H.B., Carter K.J., Fingleton B. et al. Matrix metalloproteinase-9 from bone marrow–derived cells contributes to survival but not growth of tumor cells in the lung microenvironment. Cancer Res. 2006;66(1):259– 66. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-2502.

Masson V., De La Ballina L.R., Munaut C. et al. Contribution of host MMP-2 and MMP-9 to promote tumor vascularization and invasion of malignant keratinocytes. FASEB J. 2005;19(2):234–6. https://doi.org/10.1096/fj.04-2140fje.

Pahler J.C., Tazzyman S., Erez N. et al. Plasticity in tumor-promoting inflammation: impairment of macrophage recruitment evokes a compensatory neutrophil response. Neoplasia. 2008;10(4):329–40. https://doi.org/10.1593/neo.07871.

Berger-Achituv S., Brinkmann V., Abu-Abed U. et al. A proposed role for neutrophil extracellular traps in cancer immunoediting. Front Iimmunol. 2013;4:48. https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00048.

Berger-Achituv S., Brinkmann V., Abu-Abed U. et al. A proposed role for neutrophil extracellular traps in cancer immunoediting. Front Iimmunol. 2013;4:48. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2013.00048.

Cools-Lartigue J., Spicer J., McDonald B. et al. Neutrophil extracellular traps sequester circulating tumor cells and promote metastasis. J Clin Invest. 2013;123(8):3446–58. https://doi.org/10.1172/JCI67484.

Gregory A.D., Houghton A.M. Tumor-associated neutrophils: new targets for cancer therapy. Cancer Res. 2011;71()7:2411–6. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-2583.

Gregory A.D., Houghton A.M. Tumor-associated neutrophils: new targets for cancer therapy. Cancer Res. 2011;71()7:2411–6. https://doi. org/10.1158/0008-5472.CAN-10-2583.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.