akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2022.301akusherstvo-1358Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИInvestigating genetic predisposition to premature decline in ovarian reserveИсследование генетической предрасположенности к преждевременному снижению овариального резерваhttps://orcid.org/0000-0003-2797-1926КудрявцеваЕ. В.KudryavtsevaE. V.

Кудрявцева Елена Владимировна – доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии

620219, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3

Elena V. Kudryavtseva – MD, Dr Sci Med, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

3 Repin Str., Еkaterinburg 620219

elenavladpopova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5403-3153КурбатоваН. В.KurbatovaN. V.

Курбатова Наталья Владимировна – врач акушер-гинеколог

620026 Екатеринбург, ул. Тверитина, д. 16

Natalia V. Kurbatova – MD, Obstetrician-Gynecologist

16 Tveritin Str., Еkaterinburg 620026

https://orcid.org/0000-0001-8640-8418КовалевВ. В.КovalevV. V.

Ковалев Владислав Викторович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, трансфузиологии

620219, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3

Vladislav V. Кovalev – MD, Dr Sci Med, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Transfusiology

3 Repin Str., Еkaterinburg 620219

https://orcid.org/0000-0001-5561-3072ИсламидиД. К.IslamidiD. K.

Исламиди Диана Константиновна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии, трансфузиологии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Екатеринбург, Россия; врач акушер-гинеколог ООО Медикофармацевтический центр «Гармония»

620219, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3,

620026 Екатеринбург, ул. Тверитина, д. 16

Diana K. Islamidi – MD, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Transfusiology, Ural State Medical University; Obstetrician-Gynecologist, Medico-Pharmaceutical Center «Harmony» LLC

3 Repin Str., Еkaterinburg 620219,

16 Tveritin Str., Еkaterinburg 620026

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияUral State Medical University, Health Ministry of Russian FederationRussian FederationООО Медико-фармацевтический центр «Гармония»РоссияMedico-Pharmaceutical Center «Harmony» LLCRussian FederationФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ООО Медико-фармацевтический центр «Гармония»РоссияUral State Medical University, Health Ministry of Russian Federation; Medico-Pharmaceutical Center «Harmony» LLCRussian Federation202212072022163266276Copyright © Kudryavtseva E.V., Kurbatova N.V., Кovalev V.V., Islamidi D.K., 20222022Кудрявцева Е.В., Курбатова Н.В., Ковалев В.В., Исламиди Д.К.Kudryavtseva E.V., Kurbatova N.V., Кovalev V.V., Islamidi D.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/1358Introduction

Introduction. Normal ovarian reserve (OR) determining the ovarian response to follicle development containing fully-featured oocytes is an important factor in pregnancy, including assisted reproductive technology (ART) programs. The causes of premature OR decrease are multifactorial. The study of gene polymorphism as a cause of the premature OR decrease deserves attention.

Aim

Aim: to determine genetic predisposition to premature OR decrease and create a prognostic model based on study results.

Materials and Methods

Materials and Methods. A retrospective comparative cohort study was conducted. A total of 200 reproductively active patients with infertility underwent ART were examined. The patients were divided into 2 groups: Group 1 included 100 patients with a premature OR decrease; Group 2 consisted of 100 patients with a normal OR. All patients underwent molecular genetic study. Genetic polymorphisms of the genes ESR1, ESR2, FSHR, CYP19A were studied.

Results

Results. The final clinical phenotype is shaped by multiple factors – genetic and environmental. Several genetic variants contribute to the formation of premature decrease in ovarian reserve. Gene combination of CYP19A1 and FSHR displayed the greatest synergistic effect, potentiating each other and predisposing to a poor ovarian response as part of stimulated superovulation.

Conclusion

Conclusion. Identifying genetic markers is a promising method for individual OR evaluation, including its premature decline. Multilocus analysis and a prognostic model based on combining several polymorphic gene variants will allow to assess risks of premature OR decrease and individualize ART programs.

Введение

Введение. Важным фактором наступления беременности, в том числе и в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), является нормальный овариальный резерв (ОР), который определяет ответ яичников к развитию фолликула с полноценной яйцеклеткой. Причины преждевременного снижения ОР многофакторны. Заслуживает внимания исследование полиморфизма генов как причины преждевременного снижения ОР.

Цель

Цель: определение генетической предрасположенности к преждевременному снижению ОР и создание на основании полученных результатов прогностической модели.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено ретроспективное когортное сравнительное исследование. Обследовано 200 пациенток с бесплодием, которые реализовывали репродуктивную функцию с помощью ВРТ. Пациентки были разделены на 2 группы: в группу 1 вошли 100 пациенток с преждевременным снижением ОР, группу 2 составили 100 пациенток с нормальным ОР. Всем пациенткам проведено молекулярно-генетическое исследование. Исследованы генетические полиморфизмы следующих генов: ESR1, ESR2, FSHR, CYP19A.

Результаты

Результаты. Итоговый клинический фенотип формируется за счет множества факторов – генетических и средовых. Вклад в формирование преждевременного снижения ОР вносят несколько генетических вариантов. Наибольшим синергичным эффектом обладает комбинация генов CYP19A1 и FSHR, которые потенцируют друг друга и предрасполагают к бедному ответу яичников в рамках стимуляции суперовуляции.

Заключение

Заключение. Перспективным методом индивидуальной оценки ОР, в том числе и преждевременного его снижения, является определение генетических маркеров. Мультилокусный анализ и прогностическая модель на основании сочетания нескольких вариантов полиморфных генов позволят оценить риски преждевременного снижения ОР и индивидуализировать программу ВРТ.

бедный овариальный ответовариальный резервОРбесплодиегены ESR1 и FSHRвспомогательные репродуктивные технологииВРТpoor ovarian responseovarian reserveORinfertilityESR1 and FSHR genesassisted reproductive technologiesARReferencesРадзинский В.Е. Портрет современной пациентки. Ориентиры современности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2020;20(6):7–11. https://doi.org/10.17116/rosakush2020200617.Radzinskii V.E. Portrait of a modern patient: signs of modernity. [Portret sovremennoj pacientki. Orientiry sovremennosti]. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2020;20(6):7–11. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/rosakush2020200617.Буданова М.А. Оценка причин снижения овариального резерва у женщин репродуктивного возраста. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: естественные и технические науки. 2021;(9):94–102. https://doi.org/10.37882/2223-2966.2021.09.05.Budanova M.A. Assessment of the reasons of decreasing ovarial reserve in reproductive age women. [Ocenka prichin snizheniya ovarial'nogo rezerva u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta]. Sovremennaya nauka: aktual'nye problemy teorii i praktiki. Seriya: estestvennye i tekhnicheskie nauki. 2021;(9):94–102. (In Russ.). https://doi.org/10.37882/2223-2966.2021.09.05.Гасымова Д.М., Рухляда Н.Н. Овариальный резерв, опосредованное и непосредственное влияние патологических факторов на него (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2017;23(6):7–11. https://doi.org/10.17116/repro20172367-11.Gasymova D.M., Rukhliada N.N. Mediated and unmediated influence of pathological factors on ovarian reserve (a review). [Ovarial'nyj rezerv, oposredovannoe i neposredstvennoe vliyanie patologicheskih faktorov na nego (obzor literatury)]. Problemy reprodukcii. 2017;23(6):7–11. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/repro20172367-11.Jirge P.R. Poor ovarian reserve. J Hum Reprod Sci. 2016;9(2):63–9. https://doi.org/10.4103/0974-1208.183514.Jirge P.R. Poor ovarian reserve. J Hum Reprod Sci. 2016;9(2):63–9. https://doi.org/10.4103/0974-1208.183514.Steiner A.Z. Biomarkers of ovarian reserve as predictors of reproductive potential. Semin Reprod Med. 2013;31(6):437–42. https://doi.org/10.1055/s-0033-1356479.Steiner A.Z. Biomarkers of ovarian reserve as predictors of reproductive potential. Semin Reprod Med. 2013;31(6):437–42. https://doi.org/10.1055/s-0033-1356479.Гаспаров А.С., Дубинская Е.Д., Титов Д.С., Лаптева Н.В. Клиническое значение овариального резерва в реализации репродуктивной функции. Акушерство и гинекология. 2014;(4):11–6.Gasparov A.S., Dubinskaya E.D., Titov D.S., Lapteva N.V. Clinical value of the ovarian reserve in reproductive function. [Klinicheskoe znachenie ovarial'nogo rezerva v realizacii reproduktivnoj funkcii]. Akusherstvo i ginekologiya. 2014;(4):11–6. (In Russ.).Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Рштуни С.Д. и др. Гены, вовлеченные в развитие преждевременного недостатосночти яичников. Акушерство и гинекология. 2021;(11):71–80. https://doi.org/10.18565/aig.2021.11.71-80.Chernukha G.E., Tabeeva G.I., Rshtuni S.D. et al. Genes involved in premature ovarian failure. [Geny, vovlechennye v razvitie prezhdevremennogo nedostatosnochti yaichnikov]. Akusherstvo i ginekologiya. 2021;(11):71–80. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2021.11.71-80.Зенкина В.Г., Солодкова О.А., Божко Г.Г. и др. Молекулярные механизмы оогенеза. Бюллетень сибирской медицины. 2021;20(2):139–47. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2021-2-139-147.Zenkina V.G., Solodkova O.A., Bozhko G.G. et al. Molecular mechanisms of oogenesis. [Molekulyarnye mekhanizmy oogeneza]. Byulleten' sibirskoj mediciny. 2021;20(2):139–47. (In Russ.). https://doi.org/10.20538/1682-0363-2021-2-139-147.Ковалев В.В., Кудрявцева Е.В. Молекулярно-генетические девиации и акушерская патология. Акушерство и гинекология. 2020;(1):26–32. https://doi.org/10.18565/aig.2020.1.26-32.Kovalev V.V., Kudryavtseva E.V. Molecular genetic deviations and obstetric pathology. [Molekulyarno-geneticheskie deviacii i akusherskaya patologiya]. Akusherstvo i ginekologiya. 2020;(1):26–32. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2020.1.26-32.Altmäe S., Haller K., Peters M. et al. Allelic estrogen receptor 1 (ESR1) gene variants predict the outcome of ovarian stimulation in in vitro fertilization. Mol Hum Reprod. 2007;13(8):521–6. https://doi.org/10.1093/molehr/gam035.Altmäe S., Haller K., Peters M. et al. Allelic estrogen receptor 1 (ESR1) gene variants predict the outcome of ovarian stimulation in in vitro fertilization. Mol Hum Reprod. 2007;13(8):521–6. https://doi.org/10.1093/molehr/gam035.Loutradis D., Theofanakis C., Anagnostou E. et al. Genetic profile of SNP(s) and ovulation induction. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(3):417– 25. https://doi.org/10.2174/138920112799361954.Loutradis D., Theofanakis C., Anagnostou E. et al. Genetic profile of SNP(s) and ovulation induction. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(3):417– 25. https://doi.org/10.2174/138920112799361954.Ayvaz O.U., Ekmekci A., Baltaci V. et al. Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility. J Assist Reprod Genet. 2009;26(9–10)503–10. https://doi.org/10.1007/s10815-009-9354-2.Ayvaz O.U., Ekmekci A., Baltaci V. et al. Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility. J Assist Reprod Genet. 2009;26(9–10)503–10. https://doi.org/10.1007/s10815-009-9354-2.Altmäe S., Hovatta O., Stavreus-Evers A., et al. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: Where do we stand today? Hum Reprod Update. 2011;17(6):813–28. https://doi.org/10.1093/humupd/dmr034.Altmäe S., Hovatta O., Stavreus-Evers A., et al. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: Where do we stand today? Hum Reprod Update. 2011;17(6):813–28. https://doi.org/10.1093/humupd/dmr034.De Santo I., McCartney A., Midliaccio I. et al. The emerging role of ESR1 mutations in luminal breast cancer as a prognostic and predictive biomarker of response to endocrine therapy. Cancers (Basel). 2019;11(12):1894. https://doi.org/10.3390/cancers11121894.De Santo I., McCartney A., Midliaccio I. et al. The emerging role of ESR1 mutations in luminal breast cancer as a prognostic and predictive biomarker of response to endocrine therapy. Cancers (Basel). 2019;11(12):1894. https://doi.org/10.3390/cancers11121894.Boudjenah R., Molina-Gomes D., Torre A. et al. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI. PLoS One. 2012;7(6):e38700. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0038700.Boudjenah R., Molina-Gomes D., Torre A. et al. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI. PLoS One. 2012;7(6):e38700. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0038700.Allegra A., Marino A., Raimondo S. et al. The carriers of the A/G–G/G allelic combination of the c.2039 A>G and c.-29 G>A FSH receptor polymorphisms retrieve the highest number of oocytes in IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet. 2017;34(2):263–73. https://doi.org/10.1007/s10815-016-0835-9.Allegra A., Marino A., Raimondo S. et al. The carriers of the A/G–G/G allelic combination of the c.2039 A>G and c.-29 G>A FSH receptor polymorphisms retrieve the highest number of oocytes in IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet. 2017;34(2):263–73. https://doi.org/10.1007/s10815-016-0835-9.Лянгасова О.В., Савикина К.Г., Ломтева С.В., Шкурат Т.П. Полиморфные варианты гена FSHR и гормональный профиль программ вспомогательных репродуктивных технологий. Живые и биокосные системы. 2017;(19):6.Lyangasova O.V., Savikina K.G., Lomteva S.V., Shkurat T.P. Polymorphic variants of the FSHR gene and the hormonal profile of assisted reproductive technology programs. [Polimorfnye varianty gena FSHR i gormonal'nyj profil' programm vspomogatel'nyh reproduktivnyh tekhnologij]. Zhivye i biokosnye sistemy. 2017;(19):6. (In Russ.).Praveen V.P., Ladjouze A., Sauter K.-S. et al. Novel CYP19A1 mutations extend the genotype-phenotype correlation and reveal the impact on ovarian function. J Endocr Soc. 2020;4(4):bvaa030. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa030.Praveen V.P., Ladjouze A., Sauter K.-S. et al. Novel CYP19A1 mutations extend the genotype-phenotype correlation and reveal the impact on ovarian function. J Endocr Soc. 2020;4(4):bvaa030. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa030.Кудрявцева Е.В. Роль генов детоксикации в формировании патологии репродуктивной системы. Вестник уральской медицинской академической науки. 2013;(2):106–9.Kudryavtseva E.V. The role of detoxification genes in the formation of the pathology of the reproductive system. [Rol' genov detoksikacii v formirovanii patologii reproduktivnoj sistemy]. Vestnik ural'skoj medicinskoj akademicheskoj nauki. 2013;(2):106–9. (In Russ.).Song D., Huang X.-L., Hong L. et al. Sequence variants in FSHR and CYP19A1 genes and the ovarian response to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril. 2019;112(4):749–757.e2. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.05.017.Song D., Huang X.-L., Hong L. et al. Sequence variants in FSHR and CYP19A1 genes and the ovarian response to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril. 2019;112(4):749–757.e2. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.05.017.Abu-Musa A., Haahr T., Humaidan P. Novel physiology and definition of poor ovarian response; clinical recommendations. Int J Mol Sci. 2020;21(6):2110. https://doi.org/10.3390/ijms21062110.Abu-Musa A., Haahr T., Humaidan P. Novel physiology and definition of poor ovarian response; clinical recommendations. Int J Mol Sci. 2020;21(6):2110. https://doi.org/10.3390/ijms21062110.Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K. et al. A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept. Fertil Steril. 2016;105(6):1452–3. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.005.Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K. et al. A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept. Fertil Steril. 2016;105(6):1452–3. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.005.Пономаренко И.В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1):4–21. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1.Ponomarenko I.V. Using the method of Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) and its modifications for analysis of gene-gene and gene-environment interactions in genetic-epidemiological studies (review). [Ispol'zovanie metoda Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) i ego modifikacij dlya analiza gen-gennyh i genno-sredovyh vzaimodejstvij pri genetiko-epidemiologicheskih issledovaniyah (obzor)]. Nauchnye rezul'taty biomedicinskih issledovanij. 2019;5(1):4–21. (In Russ.). https://doi.org/10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1.Чакова Н.Н., Ниязова С.С., Комиссарова С.М. Взаимодействие аллельных вариантов генов симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем при гипертрофической кардиомиопатии. Молекулярная и прикладная генетика. 2016;20:61–9.Chakova N.N., Niyazova S.S., Komissarova S.M. Intergenic interaction of sympathoadrenal and renin-angiotensin-aldosterone systems genes polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy. [Vzaimodejstvie allel'nyh variantov genov simpatoadrenalovoj i renin-angiotenzin-al'dosteronovoj sistem pri gipertroficheskoj kardiomiopatii]. Molekulyarnaya i prikladnaya genetika. 2016;20:61–9. (In Russ.).Epistasis: methods and protocols (Methods in Molecular Biology, 1253). Eds. J.H. Moore, S.M. Williams. Humana New York, 2015. 360 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-2155-3.Epistasis: methods and protocols (Methods in Molecular Biology, 1253). Eds. J.H. Moore, S.M. Williams. Humana New York, 2015. 360 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-2155-3.Kim S., Pyun J.-A., Kang H. et al. Epistasis between CYP19A1 and ESR1 polymorphisms is associated with premature ovarian failure. Fertil Steril. 2011;95(1):353–6. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.07.1067.Kim S., Pyun J.-A., Kang H. et al. Epistasis between CYP19A1 and ESR1 polymorphisms is associated with premature ovarian failure. Fertil Steril. 2011;95(1):353–6. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.07.1067.Anagnostou E., Mavrogianni D., Theofanakis C. et al. ESR1, ESR2 and FSH receptor gene polymorphisms in combination: A useful genetic tool for the prediction of poor responders. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(3):426– 34. https://doi.org/10.2174/138920112799361891.Anagnostou E., Mavrogianni D., Theofanakis C. et al. ESR1, ESR2 and FSH receptor gene polymorphisms in combination: A useful genetic tool for the prediction of poor responders. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(3):426– 34. https://doi.org/10.2174/138920112799361891.Кудрявцева Е.В. Философские, медицинские и юридические аспекты репродуктивной генетики. Уральский медицинский журнал. 2018;(13):54–7. https://doi.org/10.25694/URMJ.2018.13.46.Kudryavtseva E.V. Philosophical, medical and legal aspects of reproductive genetics. [Filosofskie, medicinskie i yuridicheskie aspekty reproduktivnoj genetiki]. Ural'skij medicinskij zhurnal. 2018;(13):54–7. (In Russ.). https://doi.org/10.25694/URMJ.2018.13.46.Sindiani A.M., Batiha O., Al-Zoubi E. et al. Association of single-nucleotide polymorphisms in the ESR2 and FSHR genes with poor ovarian response in infertile Jordanian women. Clin Exp Reprod Med. 2021;48(1):69–79. https://doi.org/10.5653/cerm.2020.03706.Sindiani A.M., Batiha O., Al-Zoubi E. et al. Association of single-nucleotide polymorphisms in the ESR2 and FSHR genes with poor ovarian response in infertile Jordanian women. Clin Exp Reprod Med. 2021;48(1):69–79. https://doi.org/10.5653/cerm.2020.03706.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.