akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.271akusherstvo-1181Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИAzoximer bromide-modulated immune response in aerobic vaginitisМодуляция иммунного ответа азоксимера бромидом при аэробном вагинитеhttps://orcid.org/0000-0001-9524-8962ДиккеГ. Б.DikkeG. B.

Дикке Галина Борисовна – д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины

190013 Санкт-Петербург, Московский проспект, д. 22, лит. М

Galina B. Dikke – MD, Dr Sci Med, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology with a Course of Reproductive Medicine

22 Lit. M, Moskovskiy Avenue, Saint Petersburg 190013

galadikke@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8290-5767ОстроменскийВ. В.OstromenskiiV. V.

Остроменский Владимир Владимирович – к.м.н., доцент, зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины

190013 Санкт-Петербург, Московский проспект, д. 22, лит. М

Vladimir V. Ostromenskii – MD, PhD, Associate Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology with a Course of Reproductive Medicine

22 Lit. M, Moskovskiy Avenue, Saint Petersburg 190013

https://orcid.org/0000-0002-6298-3300КучеряваяЮ. Г.KucheryavayaYu. G.

Кучерявая Юлия Германовна – ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины

190013 Санкт-Петербург, Московский проспект, д. 22, лит. М

Yulia G. Kucheryavaya – MD, Assistant, Department of Obstetrics and Gynecology with a Course of Reproductive Medicine

22 Lit. M, Moskovskiy Avenue, Saint Petersburg 190013

ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования имени Ф.И. Иноземцева»РоссияInozemtsev Academy of Medical EducationRussian Federation202112012022156669684Copyright © Dikke G.B., Ostromenskii V.V., Kucheryavaya Y.G., 20222022Дикке Г.Б., Остроменский В.В., Кучерявая Ю.Г.Dikke G.B., Ostromenskii V.V., Kucheryavaya Y.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/1181Aim

Aim: to evaluate the efficacy of azoximer bromide along with a combined antimicrobial drug in treatment of patients with aerobic vaginitis (AV).

Materials and Methods

Materials and Methods. There was conducted a prospective, randomized, parallel group study with enrolled 60 patients diagnosed with AV and 10 apparently healthy women (control group III). Group I (n = 30) received azoximer bromide (10 vaginal insertion according to the scheme, course of 10 days) and a combined antimicrobial drug, while Group II (n = 30) received only antimicrobial drug (course of 10 days). Microscopy of vaginal discharge smears, polymerase chain reaction method was used, detection of cytokines – interleukins (IL) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) in vaginal washings was performed by ELISA. The study of neutrophil extracellular traps (NETs) was performed by ELISA, and DNA-containing strands ejected by neutrophils were determined by fluorescence method.

Results

Results. Recovery from disease was found in 100 % (30/30) and 86.7 % (26/30) in group I and group II, respectively. After treatment, serum level of IL-8 was revealed to decline in group I from 35.2 to 5.5 pg/ml (p = 0.05), in group II – from 33.4 to 5.3 pg/ml (p = 0.04), also not differ (p > 0.05) from the control values (5.2 pg/ml). The level of IL-1β also decreased after treatment in group I from 51.5 to 15.1 pg/ml (p = 0.002), in group II – from 57.9 to 20.1 pg/ml (p = 0.03), which also did not differ (p > 0.05) from the control values (16.7 pg/ml). The IL-10 level in both main groups decreased slightly (from 0.26 and 0.24 to 0.16 pg/ml in both groups), which was higher by 1.8-fold than in the control group (0.09 pg/ml; p < 0.001). The number of ejected NETs in both main groups decreased significantly after treatment, reaching control level. No side effects were observed, compliance and acceptability were 100 % in both groups. The frequency of AV relapses within 3 months was observed in 3.3 % (1/30) and 14.3 % (4/28) patients, after 6 months – in 14.3 % (4/28) and in 20.0 % (5/25) patients in groups I and II, respectively. Using the logit regression model, demonstrated that AV relapse might occur with a 50 %-probability at TNF-α level < 0.1 pg/ml after treatment (sensitivity – 67 %, specificity – 79 %). The risk of relapses in group I, in contrast to group II, showed a downward trend.

Conclusions

Conclusions. The use of azoximer bromide and a combined broad-spectrum antimicrobial drug is effective in AV treatment, exerts a modulating effect on immune response parameters contributes to lowering relapse rate.

Цель исследования

Цель исследования: оценить эффективность азоксимера бромида в комплексе с комбинированным антимикробным препаратом в лечении пациенток с аэробным вагинитом (АВ).

Материалы и методы

Материалы и методы. В проспективное рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах включено 60 пациенток с диагнозом АВ, составивших основные группы I и II, и 10 условно здоровых женщин (контрольная группа III). В группе I (n = 30) пациентки получали азоксимера бромид (10 введений по схеме курсом 10 дней) и комбинированный антимикробный препарат, в группе II (n = 30) – только антимикробный препарат (курсом 10 дней). Использовали микроскопию мазков влагалищного отделяемого, метод полимеразной цепной реакции, определение в смывах из влагалища цитокинов – интерлейкинов (англ. interleukins, IL) и фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) выполняли методом иммуноферментного анализа (ИФА). Исследование внеклеточных ловушек нейтрофилов (англ. neutrophil extracellular traps, NETs) выполняли методом ИФА, а также определяли ДНК-содержащие нити, выброшенные нейтрофилами, методом флуоресценции.

Результаты

Результаты. Выздоровление установлено у 100 % (30/30) пациенток в группе I и у 86,7% (26/30) в группе II. После лечения выявлено снижение уровня IL-8 в группе I с 35,2 до 5,5 пг/мл (р = 0,05), в группе II – с 33,4 до 5,3 пг/мл (р = 0,04), что не отличалось (р > 0,05) от контрольных значений (5,2 пг/мл). Уровень IL-1β также снижался после лечения в группе I с 51,5 до 15,1 пг/мл (р = 0,002), в группе II – с 57,9 до 20,1 пг/мл (р = 0,03), что также не отличалось (р > 0,05) от контрольных значений (16,7 пг/мл). Содержание IL-10 в обеих основных группах снижалось незначительно (с 0,26 и 0,24 до 0,16 пг/мл в обеих группах), что было в 1,8 раз выше, чем в контрольной группе (0,09 пг/мл; р < 0,001). Количество выбросивших NETs нейтрофильных клеток в обеих основных группах статистически значимо уменьшилось после лечения, достигнув контрольных значений. Побочные эффекты не отмечались, комплаентность и приемлемость составила 100 % в обеих основных группах. Частота рецидивов АВ в течение 3 мес наблюдалась у 3,3 % (1/30) и 14,3 % (4/28) пациенток, через 6 мес – у 14,3 % (4/28) и у 20,0 % (5/25) пациенток соответственно в группах I и II. С помощью модели логит-регрессии показано, что с вероятностью 50 % возможен рецидив АВ при уровне TNF-α < 0,1 пг/мл после проведенного лечения (чувствительность – 67 %, специфичность – 79 %). Риск рецидивов в группе I по сравнению с группой II демонстрировал тенденцию к снижению.

Заключение

Заключение. Использование азоксимера бромида и комбинированного антимикробного препарата широкого спектра действия является эффективным в лечении АВ, оказывает модулирующее действие на показатели иммунного ответа, способствует снижению частоты рецидивов.

аэробный вагинитАВцитокинывнеклеточные ловушки нейтрофиловNETsнетозазоксимера бромидполиоксидонийaerobic vaginitisAVcytokinesneutrophil extracellular trapsNETsazoximer bromidepolyoxidoniumИсследование выполнено при спонсорской поддержке НПО Петровакс Фарм. Россия, 123100 Москва, Федерация Восток, Пресненская наб., д. 12, 38 этаж.The study was carried out with the sponsorship of Petrovax Pharm. Russia, 123100 Moscow, Federation East, Presnenskaya nab., 12, 38th floor.ReferencesDonders G.G., Bellen G., Grinceviciene S. et al. Aerobic vaginitis: no longer a stranger. Res Microbiol. 2017;168(9–10):845–58. https://doi.org/10.1016/j.resmic.2017.04.004.Donders G.G., Bellen G., Grinceviciene S. et al. Aerobic vaginitis: no longer a stranger. Res Microbiol. 2017;168(9–10):845–58. https://doi.org/10.1016/j.resmic.2017.04.004.Kaambo E., Africa C., Chambuso R., Passmore J.S. Vaginal microbiomes associated with aerobic vaginitis and bacterial vaginosis. Front Public Health. 2018;6:78. https://doi.org/10.3389/fpubh.2018.00078.Kaambo E., Africa C., Chambuso R., Passmore J.S. Vaginal microbiomes associated with aerobic vaginitis and bacterial vaginosis. Front Public Health. 2018;6:78. https://doi.org/10.3389/fpubh.2018.00078.Jahic M., Mulavdic M., Nurkic J. et al. Clinical characteristics of aerobic vaginitis and its association to vaginal candidiasis, trichomonas vaginitis and bacterial vaginosis. Med Arch. 2013;67(6):428–30. https://doi.org/10.5455/medarh.2013.67.428-30.Jahic M., Mulavdic M., Nurkic J. et al. Clinical characteristics of aerobic vaginitis and its association to vaginal candidiasis, trichomonas vaginitis and bacterial vaginosis. Med Arch. 2013;67(6):428–30. https://doi.org/10.5455/medarh.2013.67.428-30.Plisko O., Zodzika J., Jermakova I. et al. Aerobic vaginitis – underestimated risk factor for cervical intraepithelial neoplasia. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):97. https://doi.org/10.3390/diagnostics11010097.Plisko O., Zodzika J., Jermakova I. et al. Aerobic vaginitis – underestimated risk factor for cervical intraepithelial neoplasia. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):97. https://doi.org/10.3390/diagnostics11010097.Sherrard J., Wilson J., Donders G. et al. 2018 European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organisation (WHO) guideline on the management of vaginal discharge. Int J STD AIDS. 2018;29(13):1258–72. https://doi.org/10.1177/0956462418785451.Sherrard J., Wilson J., Donders G. et al. 2018 European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organisation (WHO) guideline on the management of vaginal discharge. Int J STD AIDS. 2018;29(13):1258–72. https://doi.org/10.1177/0956462418785451.Mendling W., Weissenbacher E.R., Gerber S. et al. Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review. Arch Gynecol Obstet. 2016;293(3):469–84. https://doi.org/10.1007/s00404-015-3914-8.Mendling W., Weissenbacher E.R., Gerber S. et al. Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review. Arch Gynecol Obstet. 2016;293(3):469–84. https://doi.org/10.1007/s00404-015-3914-8.Блинов Д.В. Вагинальные инфекции – от диагностики к рациональной комплексной терапии. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2011;5(4):44–7.Blinov D.V. Vaginal infections – from diagnostics to rational complex therapy. [Vaginal'nye infekcii – ot diagnostiki k racional'noj kompleksnoj terapii]. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2011;5(4):44–7. (In Russ.).Marconi C., Donders G.G., Bellen G. et al. Sialidase activity in aerobic vaginitis is equal to levels during bacterial vaginosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;167(2):205–9. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2012.12.003.Marconi C., Donders G.G., Bellen G. et al. Sialidase activity in aerobic vaginitis is equal to levels during bacterial vaginosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;167(2):205–9. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2012.12.003.Kolaczkowska E., Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat Rev Immunol. 2013;13(3):159–75. https://doi.org/10.1038/nri3399.Kolaczkowska E., Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat Rev Immunol. 2013;13(3):159–75. https://doi.org/10.1038/nri3399.Cortjens B., van Woensel J.B., Bem R.A. Neutrophil extracellular traps in respiratory disease: guided anti-microbial traps or toxic webs? Paediatr Respir Rev. 2017;21:54–61. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2016.03.007.Cortjens B., van Woensel J.B., Bem R.A. Neutrophil extracellular traps in respiratory disease: guided anti-microbial traps or toxic webs? Paediatr Respir Rev. 2017;21:54–61. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2016.03.007.Brinkmann V. Neutrophil extracellular traps in the second decade. J Innate Immun. 2018;10(5–6):414–21. https://doi.org/10.1159/000489829.Brinkmann V. Neutrophil extracellular traps in the second decade. J Innate Immun. 2018;10(5–6):414–21. https://doi.org/10.1159/000489829.Пинегин Б.В., Дагиль Ю.А., Воробьева Н.В., Пащенков М.В. Влияние азоксимера бромида на формирование внеклеточных нейтрофильных ловушек. РМЖ. 2019;(1):42–6.Pinegin B.V., Dagil Yu.A., Vorobieva N.V., Paschenkov M.V. Azoximer bromide effect on the neutrophil extracellular traps formation. [Vliyanie azoksimera bromida na formirovanie vnekletochnyh nejtrofil'nyh lovushek]. RMZh. 2019;(1):42–6. (In Russ.).Wang J., Zhou Y., Ren B. et al. The role of neutrophil extracellular traps in periodontitis. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:639144. https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.639144.Wang J., Zhou Y., Ren B. et al. The role of neutrophil extracellular traps in periodontitis. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:639144. https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.639144.Van Den Eeckhout B., Van Hoecke L., Burg E. et al. Specific targeting of IL-1β activity to CD8+ T cells allows for safe use as a vaccine adjuvant. NPJ Vaccines. 2020;5(1):64. https://doi.org/10.1038/s41541-020-00211-5.Van Den Eeckhout B., Van Hoecke L., Burg E. et al. Specific targeting of IL-1β activity to CD8+ T cells allows for safe use as a vaccine adjuvant. NPJ Vaccines. 2020;5(1):64. https://doi.org/10.1038/s41541-020-00211-5.Будиловская О.В., Крысанова А.А., Шипицына Е.В. и др. Диагностика вагинальных инфекций с учетом профилей лактобациллярной микрофлоры и локального иммунного ответа слизистой влагалища. Молекулярная медицина. 2020;18(3):56–64. https://doi.org/10.29296/24999490-2020-03-07.Budilovskaya O.V., Krysanova A.A., Shipitsyna E.V. et al. The profiles of lactobacillus microflora and local immune response of the vaginal mucosa in the diagnosis of vaginal infections. [Diagnostika vaginal'nyh infekcij s uchetom profilej laktobacillyarnoj mikroflory i lokal'nogo immunnogo otveta slizistoj vlagalishcha]. Molekulyarnaya medicina. 2020;18(3):56–64. (In Russ.). https://doi.org/10.29296/24999490-2020-03-07.Hedge S.R., Barrientes F., Desmond R.A., Schwebke J.R. Local and systemic cytokine levels in relation to changes in vaginal flora. J Infect Dis. 2006;193(4):556–62. https://doi.org/10.1086/499824.Hedge S.R., Barrientes F., Desmond R.A., Schwebke J.R. Local and systemic cytokine levels in relation to changes in vaginal flora. J Infect Dis. 2006;193(4):556–62. https://doi.org/10.1086/499824.Novais F.O., Carvalho A.M., Clark M.L. et al. CD8+ T cell cytotoxicity mediates pathology in the skin by inflammasome activation and IL-1β production. PLoS Pathog. 2017;13(2):e1006196. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006196.Novais F.O., Carvalho A.M., Clark M.L. et al. CD8+ T cell cytotoxicity mediates pathology in the skin by inflammasome activation and IL-1β production. PLoS Pathog. 2017;13(2):e1006196. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006196.Cavalli G., Larcher A., Tomelleri A. et al. Interleukin-1 and interleukin-6 inhibition compared with standard management in patients with COVID-19 and hyperinflammation: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2021;3(4):e253–e261. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00012-6.Cavalli G., Larcher A., Tomelleri A. et al. Interleukin-1 and interleukin-6 inhibition compared with standard management in patients with COVID-19 and hyperinflammation: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2021;3(4):e253–e261. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00012-6.Dixit N., Simon S.I. Chemokines, selectins and intracellular calcium flux: temporal and spatial cues for leukocyte arrest. Front Immunol. 2012;3:188. https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00188.Dixit N., Simon S.I. Chemokines, selectins and intracellular calcium flux: temporal and spatial cues for leukocyte arrest. Front Immunol. 2012;3:188. https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00188.Saraiva M., O'Garra A. The regulation of IL-10 production by immune cells. Nat Rev Immunol. 2010;10(3):170–81. https://doi.org/10.1038/nri2711.Saraiva M., O'Garra A. The regulation of IL-10 production by immune cells. Nat Rev Immunol. 2010;10(3):170–81. https://doi.org/10.1038/nri2711.Щукина Н.А., Виницкий А.А. Роль иммунокорригирующей терапии в комплексной терапии пациенток с воспалительными заболеваниями гениталий. Гинекология. 2020;1:55–7.Shchukina N.A., Vinitskiy A.A. Role of immunocorrection therapy in comprehensive treatment of patients with inflammatory diseases of female genital organs. [Rol' immunokorrigiruyushchej terapii v kompleksnoj terapii pacientok s vospalitel'nymi zabolevaniyami genitalij]. Ginekologiya. 2020;1:55–7. (In Russ.).Barr F.D., Ochsenbauer C., Wira C.R., Rodriguez-Garcia M. Neutrophil extracellular traps prevent HIV infection in the female genital tract. Mucosal Immunol. 2018;11(5):1420–8. https://doi.org/10.1038/s41385-018-0045-0.Barr F.D., Ochsenbauer C., Wira C.R., Rodriguez-Garcia M. Neutrophil extracellular traps prevent HIV infection in the female genital tract. Mucosal Immunol. 2018;11(5):1420–8. https://doi.org/10.1038/s41385-018-0045-0.Thornton R.B., Wiertsema S.P., Kirkham L.-A.S. et al. Neutrophil extracellular traps and bacterial biofilms in middle ear effusion of children with recurrent acute otitis media – a potential treatment target. PLoS One. 2013;8(2):e53837. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053837.Thornton R.B., Wiertsema S.P., Kirkham L.-A.S. et al. Neutrophil extracellular traps and bacterial biofilms in middle ear effusion of children with recurrent acute otitis media – a potential treatment target. PLoS One. 2013;8(2):e53837. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053837.Storisteanu D.M.L, Pocock J.M., Cowburn A.S. et al. Evasion of neutrophil extracellular traps by respiratory pathogens. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017;56(4):423–31. https://doi.org/10.1165/rcmb.2016-0193PS.Storisteanu D.M.L, Pocock J.M., Cowburn A.S. et al. Evasion of neutrophil extracellular traps by respiratory pathogens. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017;56(4):423–31. https://doi.org/10.1165/rcmb.2016-0193PS.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.