akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.232akusherstvo-1003Research ArticleОRIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThrombophilia identified as a risk factor for thrombogenesis in cancer patientsВыявление тромбофилии как фактора риска тромбозов у онкологических больныхhttps://orcid.org/0000-0002-4509-9281ВоробьевА. В.VorobevA. V.

Воробьев Александр Викторович – к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья имени Н. Ф. Филатова

Scopus Author ID: 57191966265; Researcher ID: F-8804-2017

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Alexander V. Vorobev – MD, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Filatov Clinical Institute of Children’s Health

Scopus Author ID: 57191966265; Researcher ID: F-8804-2017

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

alvorobev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7415-4633МакацарияА. Д.MakatsariyaA. D.

Макацария Александр Давидович – д.м.н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья имени Н. Ф. Филатова

Scopus Author ID: 57222220144; Researcher ID: M-5660-2016

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Alexander D. Makatsariya – MD, Dr Sci Med, Professor, Academician of RAS, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Filatov Clinical Institute of Children’s Health

Scopus Author ID: 57222220144; Researcher ID: M-5660-2016

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0001-8404-1042БицадзеВ. О.BitsadzeV. O.

Бицадзе Виктория Омаровна – д.м.н., профессор РАН, профессор кафедры акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья имени Н. Ф. Филатова

Scopus Author ID: 6506003478; Researcher ID: F-8409-2017

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Viktoriya O. Bitsadze – MD, Dr Sci Med, Professor of RAS, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Filatov Clinical Institute of Children’s Health

Scopus Author ID: 6506003478; Researcher ID: F-8409-2017

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0002-7456-2386СолоповаА. Г.SolopovaA. G.

Солопова Антонина Григорьевна – д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья имени Н. Ф. Филатова

Scopus Author ID: 6505479504; Researcher ID: Q-1385-2015

119991 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Antonina G. Solopova – MD, Dr Sci Med, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Filatov Clinical Institute of Children's Health

Scopus Author ID: 6505479504. Researcher ID: Q-1385-2015

2 bldg. 4, Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow 119991

antoninasolopova@yandex.ruПономаревД. А.PonomarevD. A.

Пономарев Дмитрий Анатольевич – врач акушер-гинеколог высшей категории, зав. филиалом № 1

119421 Москва, ул. Новаторов, д. 3

Dmitry A. Ponomarev – MD, Obstetrician-Gynecologist of the Highest Category, Head

3 Novatorov Str., Moscow 119421

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияSechenov UniversityRussian FederationРодильный дом № 4 – филиал ГБУЗ «Городская клиническая больница имени В. В. Виноградова Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияMaternity Hospital № 4 – Branch of Vinogradov City Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentRussian Federation202108072021153228235Copyright © Vorobev A.V., Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Solopova A.G., Ponomarev D.A., 20212021Воробьев А.В., Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Солопова А.Г., Пономарев Д.А.Vorobev A.V., Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Solopova A.G., Ponomarev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/1003Aim

Aim: to assess a rate and range of genetic and acquired thrombophilia in onco-gynecologic patients with ovarian cancer, uterine corpus cancer and cervical cancer.

Materials and Мethods

Materials and Мethods. A prospective controlled cohort non-randomized interventional study was conducted: within the years 2014 to 2020, there were examined 546 women with genital malignancies, divided into 2 groups: group I – 155 cancer patients with former thrombosis, group II – 391 women with female genital cancer without former thrombotic complications. Control group consisted of 137 patients with benign female genital tumors. The spectrum of circulating APA was studied: antibodies to â2-glycoprotein I (â2-GPI), annexin V and prothrombin as well as genetic thrombophilia due to mutations genes encoding factor V Leiden, methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) including polymorphism in genes for prothrombin, platelet glycoproteins and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1).

Results

Results. It was found that frequency of circulating APA as well as incidence rate of genetic thrombophilia between cancer patients from group I vs. group II significantly differed: APA in group I vs. group II was 86 (55.5 %; p < 0.01) vs. 92 (23.5 %) compared to 7 (5.1 %) in control group. Genetic thrombophilia was dominated in group I by mutated MTHFR (92.9 %), polymorphismin PAI-1 (28.4 %) and platelet glycoprotein (44.5 %) that were significantly higher (p < 0.05) compared to group II and control group. Hence, it allows to suggest that such identified thrombophilia markers are largely associated with a risk of developing thrombotic complications.

Conclusion

Conclusion. Detected high percentage of patients with circulating APA and genetic thrombophilia among cancer patients with former thromboembolic complications corroborate a role for genetic and acquired thrombophilia in developing pre-thrombotic condition. Detecting a range of circulating APA and genetic thrombophilia allows to identify patients who might be referred to a high risk of thrombogenesis and require to preventive application of anticoagulant therapy.

Введение

Введение. В рамках исследования, посвященного разработке стратегии профилактики тромботических осложнений у онкологических больных, была выдвинута гипотеза, что не только генетическая тромбофилия, но и приобретенные формы, в частности циркуляция антифосфолипидных антител (АФА), являются серьезным фактором риска тромбозов у онкологических больных.

Цель исследования

Цель исследования: выявить частоту и спектр врожденных и приобретенных форм тромбофилии у онкогинекологических пациентов с раком яичников, тела матки и шейки матки.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено интервенционное проспективное контролируемое когортное нерандомизированное исследование: за период с 2014 по 2020 гг. были обследованы 546 женщин со злокачественными новообразованиями женских половых органов: группа I – 155 онкологических пациенток, у которых в анамнезе уже были эпизоды тромбозов; группа II – 391 онкологическая больная без тромботических осложнений в анамнезе. В качестве группы контроля обследованы 137 пациенток с доброкачественными опухолями женских половых органов. Был изучен спектр циркулирующих АФА – антитела к â2-гликопротеину I (â2-GPI), аннексину V и протромбину и генетические формы тромбофилии – мутации фактора V Leiden, гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), гена протромбина, полиморфизмы гена тромбоцитарных гликопротеинов и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1).

Результаты

Результаты. Выявлено достоверное различие в частоте циркуляции АФА и генетической формы тромбофилии между онкологическими больными групп I и II и контрольной группой: циркуляция АФА в группе I определена у 86 (55,5 %), что существенно выше (p < 0,01), чем в группе II – 92 (23,5 %) и контрольной группе – 7 (5,1 %). Среди генетических форм тромбофилии в группе I наиболее часто регистрировали мутацию MTHFR (92,9 %), полиморфизм PAI-1 (28,4 %) и тромбоцитарного гликопротеина (44,5 %), что значимо выше (p < 0,05), чем в группе II и контрольной группе, что позволяет говорить, о том, что выявленные маркеры тромбофилии в значительной степени ассоциированы с риском развития тромботических осложнений.

Заключение

Заключение. Выявление большого процента пациентов с циркуляцией АФА и генетических форм тромбофилии среди онкологических больных с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе подтверждает роль генетической и приобретенной тромбофилии в формировании предтромботического состояния. Определение спектра циркулирующих АФА и генетической тромбофилии позволяет выявить пациентов, которые могут быть отнесены к группе высокого риска по развитию тромбозов и нуждаются в профилактическом назначении антикоагулянтной терапии.

генетическая и приобретенная тромбофилиятромботические осложненияантикоагулянтная терапияциркуляция антифосфолипидных антителАФАфакторы риска тромбозовgenetic and acquired thrombophiliathrombotic complicationsanticoagulant therapycirculating antiphospholipid antibodiesAPAthrombosis risk factorsReferencesKhorana A.A., Francis C.W., Culakova E. et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost. 2007;5(3):632–4. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02374.x.Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E. et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost. 2007;5(3):632–4. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02374.x.Horsted F., West J., Grainge M.J. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2012;9(7):e1001275. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001275.Horsted F., West J., Grainge M.J. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2012;9(7):e1001275. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001275.Kim A.S., Khorana A.A., McCrae K.R. Mechanisms and biomarkers of cancer-associated thrombosis. Transl Res. 2020;225:33–53. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2020.06.012.Kim A.S., Khorana A.A., McCrae K.R. Mechanisms and biomarkers of cancer-associated thrombosis. Transl Res. 2020;225:33–53. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2020.06.012.Blom J.W., Doggen C.J.M., Osanto S., Rosendaal F.R. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293(6):715–22. https://doi.org/10.1001/jama.293.6.715.Blom J.W., Doggen C.J.M., Osanto S., Rosendaal F.R. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293(6):715–22. https://doi.org/10.1001/jama.293.6.715.Khorana A.A., Dalal M., Lin J., Connolly G.C. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer. 2013;119(3):648–55. https://doi.org/10.1002/cncr.27772.Khorana A.A., Dalal M., Lin J., Connolly G.C. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer. 2013;119(3):648–55. https://doi.org/10.1002/cncr.27772.Noble S., Pasi J. Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis. Br J Cancer. 2010;102 Suppl 1(Suppl 1):S2–9. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605599.Noble S., Pasi J. Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis. Br J Cancer. 2010;102 Suppl 1(Suppl 1):S2–9. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605599.Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E. et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2015;111(10):4902–8. https://doi.org/10.1182/blood-2007-10-116327.Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E. et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2015;111(10):4902–8. https://doi.org/10.1182/blood-2007-10-116327.Ay C., Dunkler D., Marosi C. et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood. 2010;116(24):5377–82. https://doi.org/10.1182/blood-2010-02-270116.Ay C., Dunkler D., Marosi C. et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood. 2010;116(24):5377–82. https://doi.org/10.1182/blood-2010-02-270116.Pabinger I., van Es N., Heinze G. et al. A clinical prediction model for cancer-associated venous thromboembolism: a development and validation studyin two independent prospective cohorts. Lancet Haematol. 2018;5(7):e289–e298. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(18)30063-2.Pabinger I., van Es N., Heinze G. et al. A clinical prediction model for cancer-associated venous thromboembolism: a development and validation studyin two independent prospective cohorts. Lancet Haematol. 2018;5(7):e289–e298. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(18)30063-2.Martín A.J.M, Ortega I., Font C. et al. Multivariable clinical-genetic risk model for predicting venous thromboembolic events in patients with cancer. Br J Cancer. 2018;118(8):1056–61. https://doi.org/10.1038/s41416-018-0027-8.Martín A.J.M, Ortega I., Font C. et al. Multivariable clinical-genetic risk model for predicting venous thromboembolic events in patients with cancer. Br J Cancer. 2018;118(8):1056–61. https://doi.org/10.1038/s41416-018-0027-8.Murthy S.B., Cushman M., Bobrow D. et al. Ability of the Khorana score to predict recurrent thromboembolism in cancer patients with ischemic stroke. J Clin Neurosci. 2018;57:111–5. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2018.08.018.Murthy S.B., Cushman M., Bobrow D. et al. Ability of the Khorana score to predict recurrent thromboembolism in cancer patients with ischemic stroke. J Clin Neurosci. 2018;57:111–5. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2018.08.018.Pabinger I., Ay C., Dunkler D. et al. Factor V Leiden mutation increases the risk for venous thromboembolism in cancer patients – results from the Vienna Cancer And Thrombosis Study (CATS). J Thromb Haemost. 2015;13(1):17–22. https://doi.org/10.1111/jth.12778.Pabinger I., Ay C., Dunkler D. et al. Factor V Leiden mutation increases the risk for venous thromboembolism in cancer patients – results from the Vienna Cancer And Thrombosis Study (CATS). J Thromb Haemost. 2015;13(1):17–22. https://doi.org/10.1111/jth.12778.Soria J.M., Morange P.-E., Vila J. et al. Multilocus genetic risk scores for venous thromboembolism risk assessment. J Am Heart Assoc. 2014;3(5):e001060. https://doi.org/10.1161/JAHA.114.001060.Soria J.M., Morange P.-E., Vila J. et al. Multilocus genetic risk scores for venous thromboembolism risk assessment. J Am Heart Assoc. 2014;3(5):e001060. https://doi.org/10.1161/JAHA.114.001060.Gran O.V., Smith E.N., Brækkan S.K. et al. Joint effects of cancer and variants in the factor 5 gene on the risk of venous thromboembolism. Haematologica. 2016;101(9):1046–53. https://doi.org/10.3324/haematol.2016.147405.Gran O.V., Smith E.N., Brækkan S.K. et al. Joint effects of cancer and variants in the factor 5 gene on the risk of venous thromboembolism. Haematologica. 2016;101(9):1046–53. https://doi.org/10.3324/haematol.2016.147405.Kennedy M., Andreescu A.C.M., Greenblatt М. S. et al. Factor V Leiden, prothrombin 20210A and the risk of venous thrombosis among cancer patients. Br J Haematol. 2005;128(3):386–8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2004.05327.x.Kennedy M., Andreescu A.C.M., Greenblatt М. S. et al. Factor V Leiden, prothrombin 20210A and the risk of venous thrombosis among cancer patients. Br J Haematol. 2005;128(3):386–8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2004.05327.x.Heraudeau A., Delluc A., Le Henaff M. et al. Risk of venous thromboembolism in association with factor V leiden in cancer patients – The EDITH case-control study. PLoS One. 2018;13(5):e0194973. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194973.Heraudeau A., Delluc A., Le Henaff M. et al. Risk of venous thromboembolism in association with factor V leiden in cancer patients – The EDITH case-control study. PLoS One. 2018;13(5):e0194973. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194973.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.